Trimetoprim - Sulfametoxazol (TMP - SMX) El trimetoprim-sulfametoxazol (también llamado cotrimoxazol, comercializado como Bactrim, Cotrim y Septra, entre otros) es un antibiótico de combinación de dosis fija, compuesto por una parte de trimetoprima y cinco partes de sulfametoxazol, que se complementan entre sí bloqueando dos etapas sucesivas de la síntesis bacteriana de ácido fólico, y así impiden que la bacteria se reproduzca. Esto es un ejemplo de sinergismo secuencial en farmacología.
Se usa para tratar infecciones urinarias, infecciones de piel por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), diarrea del viajero, infecciones respiratorias y cólera, además de emplearse para tratar y prevenir la neumonía por Pneumocystis y la toxoplasmosis en personas con VIH/sida u otras causas de inmunosupresión. Se administra por vía oral o intravenosa.
Fue aprobado por primera vez en Canadá en 1968 y luego en Estados Unidos en 1973, así que lleva ya más de 50 años en uso clínico. Forma parte de la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS y se consigue como genérico. Está contraindicado en personas alérgicas a las sulfonamidas o a la trimetoprima, durante el primer trimestre del embarazo y cerca del término, y en recién nacidos menores de dos meses; se usa con precaución en casos de insuficiencia renal o hepática grave.
Historia El farmacólogo George H. Hitchings, junto con Gertrude Elion, iniciaron en Wellcome Research Laboratories (Burroughs Wellcome & Co.) un programa de investigación sobre antagonistas del ácido fólico. Este trabajo condujo a la identificación de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que posteriormente se reconoció como una diana terapéutica de los antifolatos. Este hallazgo abrió la puerta a la búsqueda de inhibidores selectivos de la DHFR bacteriana y permitió el diseño racional de nuevos agentes antimicrobianos. Por sus aportes al desarrollo de fármacos antifolato, Hitchings y Elion recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1988.
A mediados de los años 1950, el equipo de Hitchings sintetizó una serie de derivados de 2,4-diaminopirimidina. En 1959 se patentó un grupo de estos compuestos, pero fue en 1962 cuando Barbara Roth, Elvira A. Falco, George H. Hitchings y S. R. M. Bushby identificaron formalmente a la trimetoprima como el compuesto más potente y selectivo de la serie.
Hitchings y Bushby plantearon que la eficacia de las sulfonamidas, utilizadas desde la década de 1930 pero con un espectro limitado, podía potenciarse al combinarlas con un inhibidor de la DHFR bacteriana, ya que ambos fármacos bloquean pasos sucesivos de la síntesis del ácido fólico bacteriano, produciendo un efecto sinérgico superior al obtenido con cada uno por separado. Este concepto fue demostrado experimentalmente y publicado en 1968. Para la formulación se eligió el sulfametoxazol en una proporción de 1:5 con respecto a la trimetoprima, dando origen al co-trimoxazol.
El co-trimoxazol fue comercializado por primera vez en el Reino Unido entre 1968 y 1969 por Wellcome bajo el nombre comercial Septrin. En 1973 llegó a Estados Unidos, donde fue comercializado por Roche como Bactrim y por Burroughs Wellcome como Septra.
Durante la década de 1970 su uso se extendió al tratamiento de infecciones urinarias, respiratorias, entéricas y de transmisión sexual. Asimismo, se demostró su eficacia frente a microorganismos como Nocardia spp., Listeria monocytogenes y Pneumocystis jirovecii, convirtiéndose en el tratamiento de elección para la neumonía por P. jirovecii.
Esta indicación adquirió especial importancia con la epidemia de VIH/sida. La Organización Mundial de la Salud recomienda el co-trimoxazol como profilaxis en personas con infección por VIH.
Descripción La trimetoprima y el sulfametoxazol se combinan en una proporción fija de 1:5 (una parte de trimetoprima por cinco partes de sulfametoxazol) para optimizar la sinergia farmacológica. Farmacocinética
Vías de Administración y Absorción El trimetoprima-sulfametoxazol se administra principalmente por vía oral debido a su elevada biodisponibilidad, cercana al 100%. La dosis suele administrarse cada 12 horas, aunque depende de la indicación clínica.
La vía intravenosa se reserva para infecciones graves o cuando el paciente no puede recibir medicación por vía oral. El concentrado debe diluirse generalmente en solución de glucosa al 5%, para evitar la formación de precipitados durante la administración.
Ambos componentes se absorben eficazmente en el tracto gastrointestinal y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 4 horas después de la administración. La biodisponibilidad es aproximadamente del 95% para la trimetoprima y del 90% para el sulfametoxazol.
Distribución El trimetoprima-sulfametoxazol presenta una amplia distribución en los compartimentos corporales, incluyendo penetración en tejidos infectados y abscesos. El volumen de distribución es de aproximadamente 110 L para la trimetoprima y de 16 L para el sulfametoxazol. La unión a proteínas plasmáticas es cercana al 50% para la trimetoprima y al 60% para el sulfametoxazol. También alcanza concentraciones terapéuticas en secreciones prostáticas y en la leche materna.
Metabolismo La trimetoprima experimenta un metabolismo hepático limitado. En contraste, aproximadamente el 70% del sulfametoxazol se metaboliza en el hígado, principalmente mediante acetilación para formar N-acetil sulfametoxazol, un metabolito sin actividad antimicrobiana. La acumulación de este metabolito (> 75 mg/L) puede contribuir a la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal.
Excreción La trimetoprima se elimina principalmente por vía renal y entre el 45% y el 75% se excreta sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas.
El sulfametoxazol se elimina por vía renal tanto sin modificar (aproximadamente entre el 16% y el 30%) como en forma de N-acetil sulfametoxazol. En pacientes con insuficiencia renal puede producirse acumulación del metabolito, por lo que es necesario ajustar la dosis.
Farmacodinamia
Mecanismo de Acción El Trimetoprim Sulfametoxazol son antibióticos antifolatos, inhiben de manera secuencial y sinérgica la síntesis del folato (Ácido tetrafólico) bacteriano, que es fundamental para la síntesis de sus ácidos nucleicos y su consecuente replicación y proliferación.
El Sulfametoxazol es un análogo del ácido p-aminobenzoico (PABA), que inhibe la enzima dihidropterato sintetasa, a continuación el Trimetoprim inhibe la Dihidrofolato reductasa y evita la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrafólico (Forma activa del folato), lo que detiene la fase S de la replicación celular.
El uso de uno solo de los fármacos es bacteriostático pero acción sinérgica es bactericida con selectividad bacteriana, pues el folato bacteriano es endógeno al no poder transportarlo del medio extracelular, a diferencia de las células eucariotas.
Efectos Farmacológicos La inhibición de la vía del folato tiene un importante efecto antimicrobiano con espectro de actividad antibacteriana, antiparasitaria y antimicobacteriana.
Se reporta acción inmunomoduladora como quimiotaxis de neutrófilos y mejora de la capacidad fagocítica de los macrófagos.
Espectro de Susceptibilidad
Bacterias aerobias : activo frente a perfiles susceptibles de Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus (incluyendo SARM), Haemophilus influenzae, Nocardia spp. y Listeria monocytogenes. La actividad frente a Streptococcus spp. depende del perfil local de resistencia.
Protozoos y hongos oportunistas: mantiene actividad contra a Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Cystoisospora belli (antes Isospora belli) y Cyclospora cayetanensis.
Micobacterias: presenta actividad variable a Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium marinum, aunque la susceptibilidad varía. Interacciones El fármaco tiene un perfil de interacciones amplio por su capacidad para inhibir enzimas hepáticas del citocromo P450, desplazar otros fármacos de su unión a proteínas plasmáticas y competir por la secreción tubular renal. Fármacos que interaccionan con trimetoprima-sulfametoxazolFármaco o grupoTipo de interacciónResultado de la interacciónManejo o precaución recomendadaWarfarinaFarmacocinéticaInhibe el metabolismo hepático de la warfarina y puede desplazarla de su unión a proteínas plasmáticas, potenciando su efecto anticoagulante.Vigilancia estrecha del tiempo de protrombina o el INR; puede requerirse ajuste de dosis de la warfarina.FenitoínaFarmacocinéticaInhibe el metabolismo hepático de la fenitoína, aumentando su semivida en aproximadamente un 39% y reduciendo su aclaramiento metabólico en un 27%.Vigilar signos de efecto excesivo de fenitoína durante la administración conjunta.MetotrexatoFarmacocinéticaDesplaza al metotrexato de su unión a proteínas plasmáticas y compite por su transporte renal, aumentando la concentración de metotrexato libre.Considerar suplementación con ácido fólico si la combinación es necesaria; vigilancia clínica y analítica.DigoxinaFarmacocinéticaPuede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina, especialmente en personas mayores.Monitorizar los niveles séricos de digoxina.CiclosporinaFarmacocinéticaSe ha descrito nefrotoxicidad reversible en receptores de trasplante renal tratados de forma conjunta.Vigilancia de la función renal.Diuréticos tiazídicosFarmacodinamiaAumenta la incidencia de trombocitopenia, con o sin púrpura, en personas mayores.Vigilancia del recuento plaquetario en pacientes de edad avanzada.PirimetaminaFarmacodinamiaEl uso de pirimetamina en dosis superiores a 25 mg semanales, junto con esta combinación, puede producir anemia megaloblástica.Evitar dosis altas de pirimetamina concomitante o vigilar hemograma.Sulfonilureas (antidiabéticos orales)FarmacodinamiaPotencia el efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia.Vigilancia de la glucemia al iniciar o suspender el tratamiento conjunto.Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos ahorradores de potasioFarmacodinamiaPuede producirse hiperpotasemia clínicamente relevante.Vigilancia de las concentraciones séricas de potasio.Amantadina y procainamidaFarmacocinéticaAmbas compiten con la trimetoprima por la secreción tubular renal activa, lo que puede aumentar la concentración plasmática de uno o ambos fármacos.Vigilancia clínica ante signos de toxicidad de cualquiera de los dos fármacos.ZidovudinaFarmacodinamiaPuede aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas.Vigilancia de los parámetros hematológicos si la combinación es necesaria.LamivudinaFarmacocinéticaAumenta la exposición a lamivudina en aproximadamente un 40% debido al componente trimetoprima.Vigilancia clínica; no se han descrito efectos recíprocos sobre la combinación.RifampicinaFarmacocinéticaAcorta la semivida plasmática de la trimetoprima tras aproximadamente una semana de uso conjunto.No se considera clínicamente significativo.Antidepresivos tricíclicosFarmacodinamiaPuede disminuir la eficacia del antidepresivo cuando se administra de forma conjunta.Vigilancia de la respuesta clínica del tratamiento antidepresivo.IndometacinaFarmacocinéticaPuede aumentar las concentraciones plasmáticas de sulfametoxazol.Vigilancia clínica ante signos de toxicidad.AzatioprinaFarmacodinamiaSe han descrito informes contradictorios de alteraciones hematológicas graves con el uso conjunto.Vigilancia hematológica estrecha si la combinación es necesaria.Ácido folínico (leucovorina)FarmacodinamiaPuede interferir con la eficacia antimicrobiana del fármaco, particularmente en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis.Evitar la coadministración durante el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis.Anticonceptivos oralesFarmacodinamiaSe han reportado fallos anticonceptivos con el uso de antibióticos, aunque el mecanismo no está completamente establecido.Considerar el uso adicional de un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento.
Usos Clínicos