thumb|Formulación comercial de metamizol en suspensión oral ("jarabe") tal como se expende en Brasil. El metamizol (DCI), también conocido como dipirona, pertenece a la familia de las pirazolonas. No pertenece al grupo de los AINEs. Aunque es un inhibidor de las ciclo-oxigenasas, el efecto antiinflamatorio es limitado. Se indica en muchos países como analgésico, antipirético y espasmolítico.
Estuvo disponible sin restricciones durante décadas en muchos países, hasta que se reportaron algunos efectos hematológicos como la agranulocitosis fatal y la anemia displásica, los cuales ocurren con poca frecuencia. Al día de hoy, se comercializa sin receta en algunos países. En algunos países europeos sólo puede conseguirse por lo general con receta médica, debido a sus potenciales efectos adversos.
Se comercializa bajo numerosas marcas comerciales en todo el mundo y también está disponible como medicamento genérico.
Origen e historia Fue introducido para uso médico por primera vez en Alemania en 1922. Bajo la marca comercial Novalgina® y estuvo durante décadas disponible sin restricciones en la mayoría de países. Al día de hoy, se utiliza en países como Austria, Bélgica, Alemania, Italia, Países Bajos, Turquía, España, Suiza, Sudáfrica, Rusia y en América Latina debido a que es eficaz, de bajo costo y puede ser administrada por varias vías, sin embargo, una posible asociación con agranulocitosis fatal y anemia aplásica ha impedido que se comercialice en algunos países para uso humano, como Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Francia, Suecia, Noruega, Finlandia, Australia y Japón.
Descripción
El metamizol o dipirona es un profármaco que pertenece a la familia de las pirazolonas, del grupo de los AINE, siendo un inhibidor no selectivo de las ciclo-oxigenasas, sin embargo el efecto antiinflamatorio es imperceptible, pues el efecto sobre las enzimas COX-1 y COX-2 es pobre. Es utilizado en muchos países como analgésico, antipirético y espasmolítico, gracias a la inhibición sobre la enzima COX-3 y al efecto sobre la reducción del IP3.
Vías de administración Vía oral Vía rectal Vía intravenosa lenta Vía intramuscular
En niños se recomienda usar la vía de administración oral porque es segura y eficaz, sobre todo para la fiebre refractaria a otras medidas orales. La vía oral comparada con la vía intravenosa y vía intramuscular es menos dolorosa, más segura y más fácil de administrar.
La administración parenteral en niños solo se indica en el manejo del dolor y en menores de un año en dolor post quirúrgico únicamente.
Farmacocinética
Absorción
El metamizol se absorbe bien por vía oral se absorbe casi de forma completa, alcanzando una concentración máxima de 1-1,5 horas. La ingesta concomitante de alimentos no tiene un efecto relevante en la farmacocinética de metamizol. Ha sido demostrado que, tras la administración oral de una dosis de aproximadamente 750 mg, la biodisponibilidad del MAA es del 85%; la concentración máxima (Cmax) de este metabolito se alcanza en 1,2-2,0 h. La mayor biodisponibilidad que se alcanza tras su administración intramuscular y rectal es del 87% y 54% respectivamente.
Distribución
El metabolito 4-MAA se une a las proteínas plasmáticas en un 58%. El resto de metabolitos de metamizol se unen en la siguiente proporción: 4-amino antipirina (48%), 4 - formil amino antipirina (18%) y 4-acetil amino antipirina (14%). El metamizol puede atravesar la barrera placentaria. Los metabolitos se excretan en la leche de las madres lactantes.
El metamizol es una molécula relativamente grande y polar, lo que dificulta su paso a través de la barrera hematoencefálica, sin embargo se ha informado en algunos estudios que una pequeña cantidad de metamizol puede atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades limitadas, se ha encontrado concentraciones de metabolitos de metamizol en LCR y plasma después de una dosis oral única del medicamento. La solubilidad de los metabolitos de Metamizol puede explicar la transferencia variable de los metabolitos a LCR. La relación LCR/Plasma es mayor para los metabolitos MAA y AA, ya que presentan mayor lipofilia.
Metabolismo
El metamizol es un profármaco que se hidroliza rápidamente por un mecanismo no enzimático para formar 4-metilaminoantipirina (MAA) el principal metabolito activo. El MAA se metaboliza en el hígado por desmetilación y produce 4-aminoantipirina (AA); a su vez, el MAA por oxidación genera 4-formil amino antipirina (FAA); y finalmente la AA es acetilada por la N-acetiltransferasa para formar 4-acetilaminoantipirina (AAA).
El metabolismo en niños menores de 1 año presentan una menor actividad de CYP, por ende su metabolismo será lento, incluyendo la CYP2C19 importante para el metabolismo del metamizol, además se ha sugerido que el metabolismo ocurre más rápido en niños > 1 año que en adultos. alt=Figura 1: Estructura y biotransformación del Metamizol. MAA; 4-metilaminoantipirina, FAA; 4-formil amino antipirina, AA; 4-aminoantipirina Y AAA; 4-metilaminoantipirina.|centro|620x620px|Figura 1: Estructura y biotransformación del Metamizol. MAA; 4-metilaminoantipirina, FAA; 4-formil amino antipirina, AA; 4-aminoantipirina Y AAA; 4-acetilaminoantipirina.|miniaturadeimagen
Excreción
Para la eliminación de los metabolitos del Metamizol es necesaria la transformación a glucurónidos, los cuales tienen depuración predominantemente renal. La eliminación del metamizol y sus metabolitos se considera básica o alcalina debido a la excreción predominante a través de la orina.
La vida media de los metabolitos activos es de 2,5-4 horas y aumenta con la edad..
Se excreta más del 90 % de la dosis en la orina al cabo de 7 días en personas sin patologías. Para el metabolito activo 4-MAA, la vida media de eliminación después de una dosis única por vía oral es de 2,7 horas; para los demás metabolitos principales, la vida media de eliminación es de 3,7 a 11,2 horas.
En los niños eliminan los metabolitos más rápidamente que los adultos y en los adultos de edad avanzada, la vida media de eliminación de 4-MAA es significativamente superior.
En pacientes con insuficiencia hepática, las semividas de eliminación de 4-MAA y 4-FAA se triplicaron. En pacientes con la función renal alterada, se reduce la eliminación de algunos metabolitos (4-AcAA, 4- FAA). Por lo tanto, se deben ajustar las dosis elevadas en sujetos con la función hepática y renal alterada.
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El metamizol es un inhibidor de las enzimas ciclooxigenasas claves en las síntesis de prostaglandinas, principalmente, a partir del ácido araquidónico. El mecanismo responsable de los efectos aún no está muy descrito, pero se habla de que inhibe principalmente la COX 3 y en menor medida las enzimas COX 1 y COX 2. Puede bloquear las vías dependientes de prostaglandinas como las independientes de prostaglandinas de la fiebre inducida, lo que sugiere que este profármaco tiene un perfil de acción antipirética diferente del de los AINES. El mecanismo responsable del efecto espasmolítico del metamizol se asocia con la reducción del IP3 y la liberación inhibida del Ca+2 intracelular.
También se ha propuesto que el mecanismo de acción de este fármaco se da por la reducción de los estados de oxidación superiores de los enzimas COX-1 y COX-2 o al secuestro de peróxidos activadores. centro|720x720px|Figura 2: Mecanismo de acción del Metamizol / Dipirona. COX 1/2/3; Enzimas Ciclooxigenasas 1/2/3, IP3; Inositol trifosfato, Ca+2; Calcio intracelular, Ac. araquidónico; Ácido araquidónico. Fosfolipasa C y Fosfolipasa A2; Enzimas.|alt=Figura 2: Mecanismo de acción del Metamizol / Dipirona. COX 1/2/3; Enzimas Ciclooxigenasas 1/2/3, IP3; Inositol trifosfato, Ca+2; Calcio intracelular, Ac. araquidónico; Ácido araquidónico. Fosfolipasa C y Fosfolipasa A2; Enzimas.|miniaturadeimagen
Efectos farmacológicos Analgésico. Antipirético. Espasmolítico.
Interacciones
El metamizol puede inducir enzimas metabolizantes, como CYP2B6 y CYP3A4.
La administración conjunta de metamizol con bupropión, efavirenz, metadona, valproato, ciclosporina, tacrolimus o sertralina puede disminuir los niveles en sangre de estos fármacos con una posible disminución de la eficacia clínica. Por lo tanto, se requiere precaución si se administran metamizol y bupropión de forma concomitante; la respuesta clínica o los niveles del fármaco deberán controlarse según corresponda.
A continuación las interacciones farmacológicas más destacadas: + Interacciones farmacocinéticas con el Metamizol / Dipirona. Fármaco Resultados de la interacción Metotrexato y otros antineoplásicos Farmacodinamia: La administración concomitante de metamizol con metotrexato u otros antineoplásicos puede aumentar la toxicidad sanguínea, particularmente en pacientes de edad avanzada. Por consiguiente, se debe evitar esta combinación. Clorpromazina Farmacodinamia: El uso concomitante de metamizol y clorpromazina puede provocar hipotermia grave. Alcohol Farmacodinamia: El metamizol junto con el alcohol puede potenciar los efectos tanto de éste, como del medicamento. Ciclosporina Farmacocinética: El metamizol puede causar una disminución de los niveles séricos de ciclosporina. Por lo tanto, estos deben controlarse si se administra metamizol de forma concomitante. Ácido acetilsalicílico Farmacodinamia: El metamizol puede reducir el efecto antiagregante plaquetario del ácido acetilsalicílico si se administra concomitantemente. Por consiguiente, el metamizol se debe usar con precaución en pacientes que están tomando dosis bajas de ácido acetilsalicílico como cardioprotector. Pirazolonas Farmacocinética: Las pirazolonas también pueden interaccionar con anticoagulantes orales, captopril, litio y triamterene. La eficacia de los antihipertensivos y diuréticos puede verse afectada por las pirazolonas. Se desconoce hasta qué punto estas interacciones están causadas por metamizol.
Uso clínico Dolor; postraumático, post quirúrgico y oncológico. Dolor asociado a espasmos del músculo liso en la región gastrointestinal, biliar, tracto urinario inferior y riñones. Fiebre refractaria a otras medidas con vía oral.
Efectos adversos
Los efectos adversos que más se describen son: Reacciones inmunes graves como anafilaxia, asma, enfermedad del suero, vasculitis por hipersensibilidad, alveolitis, neumonitis, hepatitis y por último la agranulocitosis, que ha sido uno de los efectos adversos más temidos de este medicamento y por la cual se dejó de comercializar su uso en algunos países. En cuanto a la administración intravenosa lenta del Metamizol / Dipirona, los principales efectos adversos son:
Náuseas, vómito, irritación gástrica, xerostomía, astenia, exantemas e hipotensión.
+ Reacciones adversas al Metamizol Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción Sistema inmune Raros (>1/10000 y <1/1000) 1 × 5.000 - anafilaxia. Sistema vascular Muy raros < 1/10000 1.1/1000000 - Agranulocitosis.
1.6/1000000 - anemia aplásica.
Seguridad del paciente
La seguridad del paciente al que se le administra o consume Metamizol / dipirona es una disciplina que se encarga del registro de eventos no deseados, el análisis de estos y la prevención de los fallos de la atención prestada por parte del personal sanitario, en cuanto a este medicamento, se han analizado varias situaciones problema que van en contra de la seguridad del paciente, dentro de los principales se destaca la agranulocitosis.
Agranulocitosis fatal
La agranulocitosis fatal es una afección grave y potencialmente mortal, sobre todo en pacientes ancianos, que se desarrolla en un periodo de días a semanas y se define como una cantidad muy baja de células granulocíticas. Es una reacción adversa bastante rara del uso del metamizol o dipirona, de clasificación B o idiosincrática. La tasa de incidencia es de 1 en 5 millones de habitantes por año, siendo el 70% ocasionado por medicamentos.