Rofecoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que fue retirado del mercado por razones de seguridad. Fue comercializado por Merck & Co para tratar osteoartritis, condiciones de dolor y dismenorrea. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (en inglés FDA: Food and Drug Administration) el 20 de mayo de 1999. Fue comercializado bajo los nombres Vioxx, Ceoxx y Cecoxx.
Ganó una amplia aceptación entre los médicos que trataban a pacientes con artritis y otras enfermedades crónicas o causantes de episodios de dolor agudo. Alrededor de 80 millones de personas fueron tratadas con Rofecoxib en algún momento.
El 30 de septiembre de 2004, Merck lo retiró tras aparecer evidencia científica de aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos estudios. Rofecoxib llegó a ser uno de los fármacos más usados para acabar siendo retirado del mercado. En el año anterior los ingresos de ventas de Merck fueron de 2500 millones de dólares en Vioxx.
Rofecoxib podía ser prescrito en comprimidos o como suspensión oral y podía ser administrado por inyección intravenosa en el hospital.
Modo de acción La ciclooxigenasa (COX) tiene dos isoformas, COX-1 y COX-2. La COX-1 interviene en la síntesis de prostaglandinas responsables de la protección del epitelio del estómago, mientras que la COX-2 interviene en la síntesis de las prostaglandinas responsables del dolor y de las inflamaciones. Rofecoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, o “coxib”; es un AINE selectiva que inhiben la COX-2 pero no la isoforma COX-1, así se ofrece el mismo alivio del dolor que con el consumo de los AINEs tradicionales, pero a la vez se reduce el riesgo DE gastropatía y riesgo de sangrado gastrointestinal.
Se incluye también entre los “coxib”, etoricoxib (Arcoxia) de Merck, celecoxib (Celebrex) y valdecoxib (Bextra) de Pfizer. En el año 2000 se publicó un estudio llamado VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research, en castellano: Investigación de los Resultados Gastrointestinales de VIOXX), que comparaba la eficacia y los efectos adversos de Rofecoxib y naproxeno (otro AINE); y puso en duda la seguridad del fármaco en cuestión Curiosamente, cuando se retiraba del mercado, Rofecoxib era el único coxib que tenía un efecto adverso gastrointestinal más grave que los AINEs convencionales.
Farmacocinética Las dosis terapéuticas recomendadas eran de 12.5, 25 y 50mg con una biodisponibilidad aproximada del 93%. Rofecoxib cruza la placenta y la barrera hematoencefálica. Tarda entre 1 y 3 horas en hacer máximo efecto y su media vida es de aproximadamente 17 horas. Rofecoxib es metabolizado en el hígado mediante la vía metabólica de la reducción hepática y se producen los productos metabólicos cis- y trans-dihidro Rofecoxib (como hidroxi ácidos). Estos se eliminan primariamente por vía renal.
Estudios de eficacia manipulados El 11 de marzo del 2009, Scott S. Reuben antiguo jefe de “dolor agudo” en el Baystate Medical Center, Springfiels, Mass., reveló que los datos de 21 estudios de los cuales había sido autor sobre la eficacia de fármacos (celecoxib, entre otros) habían sido orientados para aumentar los efectos analgésicos de dichos fármacos. No hay evidencias de que el Dr. Reuben pactara con Merck para falsificar estos datos. Dr. Reuben fue también un contratado por la compañía farmacéutica Pfizer (que tiene la propiedad de los derechos intelectuales para comercializar celecoxib en los Estados Unidos) como portavoz. Los estudios retractados no fueron sometidos ni a la FDA (Food and Drug Administration) ni a las agencias prioritarias encargadas de regular la aprobación de fármacos en la Unión Europea. La manufacturera del fármaco, Merck, no hizo ningún comentario al respecto sobre la revelación.
Efectos adversos del fármaco Aparte de la reducción en la incidencia de úlceras gástricas, Rofecoxib presenta efectos adversos similares a otras AINEs. Las prostaglandinas son una gran familia lipídica. La prostaglandina I2/PGI2/prostaciclina es sólo un miembro de ésta. Otras prostaglandinas (como por ejemplo PGE2) también tienen un papel importante en la regulación del tono vascular. La prostaciclina/triboxan son reducidas por ambos COX-1 y COX-2, y Rofecoxib suprime sólo las enzimas COX-2, así que no hay ninguna razón para pensar que los niveles de prostaciclina son reducidos significativamente a causa del fármaco. Tampoco hay razón para pensar que sólo el balance entre cantidades de prostaciclina y tromboxane es el factor determinante del tono vascular. De hecho Merck testificó que no hay efecto en la producción de prostaciclina en los vasos sanguíneos de los animales en los experimentos. Otros investigadores han especulado que la cardiotoxicidad puede estar asociada con metabolitos de anhídrido maleico que se forman cuando el Rofecoxib se ioniza bajo efectos fisiológicos. (Reddy y Corey, 2005)
Eventos cardiovasculares adversos Estudio VIGOR y controversias de publicación El estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), dirigido por Bombardier, que comparaban la eficacia y los efectos adversos de Rofecoxib y naproxeno, indicaron que el riesgo de padecer infartos era cuatro veces mayor en los pacientes medicados con Rofecoxib que en los pacientes medicados con naproxeno (probabilidad del 0.4% comparado con 0.1% RR 0.25) durante el lapso de 12 meses del estudio. El riesgo elevado empezó durante el segundo mes de tratamiento con Rofecoxib. No hubo diferencia significativa en la mortalidad por eventos cardiovasculares entre los dos grupos, ni tampoco hubo ninguna diferencia significativa en la tasa de infarto de miocardio entre el Rofecoxib y naproxeno grupos de tratamiento en pacientes sin riesgo cardiovascular alto. La diferencia en el riesgo total fue por los pacientes en mayor riesgo de ataque al corazón, es decir, aquellos que cumplían los criterios para la profilaxis con baja dosis de aspirina para tratar eventos cardiovasculares secundarios (infarto de miocardio previo, angina de pecho, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, o cirugía de revascularización coronaria).
Los científicos de Merck interpretaron el hallazgo como un efecto protector de naproxeno, diciendo a la FDA que la diferencia en los ataques al corazón "se debe principalmente a" este efecto protector (Targum, 2001). Algunos comentadores notaron que el naxopreno debía ser tres veces más eficaz que la aspirina para considerar toda la diferencia (Michaels 2005), y otros científicos externos advirtieron a Merck, antes de que VIGOR fuera publicado, que esa afirmación era inverosímil. No hay evidencias de un gran efecto cardioprotector del naproxen, a pesar de que algunos estudios hayan encontrado efectos protectores de similar magnitud a los de la aspirina. Aunque en 2004 el periódico del Dr. Topol criticó la hipótesis sobre el naproxen de Merck, él coparticipó en un artículo JAMA en 2004 en el que afirma que “a causa de la evidencia de un efecto antiagregante plaquetario del naproxen es difícil asesorar si la diferencia entre las tasas de eventos cardiovasculares en vigor se debe a un beneficio del naproxen o a un efecto protrombótico del Rofecoxib” (Mukherjee, Nissen and Topol, 2001.)
Los resultados del estudio VIGOR fueron presentados a la administración de comida y alimentos de los Estados Unidos (FDA) en febrero de 2001. Dos meses más tarde, la FDA envió una carta de advertencia al CEO de Merck en la que se decía: “Su campaña de promoción pasa por alto el hecho de que en el estudio VIGOR se observó un incremento (de 4 a 5 veces) del riesgo de padecer infartos de miocardio en los pacientes con Vioxx comparado con los pacientes que recibían un antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), Naprosyn (naproxen). Esto llevó en abril de 2002 a la introducción de advertencias en las etiquetas de Vioxx referente al aumento de riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.
Meses después de que la versión preliminar de VIGOR fuese publicada en el New England Journal of Medicine, los editores de dicha revista médica aprendieron que ciertos datos de la FDA no estaban incluidos en el artículo NEJM. Varios años después, cuando se les mostró una nota de Merck durante las declaraciones en el primer juicio federal de Vioxx, se dieron cuenta de que esos datos habían estado disponibles para los autores meses antes de su publicación. Los editores escribieron una editorial acusando a los autores de la retención deliberada de datos. Enviaron la editorial a los medios de comunicación el 8 de diciembre de 2005 antes de dar la oportunidad de responder a los autores. Gregory Curfman, editor de NEJM, explicó que el rápido lanzamiento fue debido a la inminente presentación de su testimonio de deposición, que él temía que fuesen malinterpretados por los medios de comunicación. Anteriormente, había negado cualquier relación entre el tiempo de la editorial y el juicio. Aunque su testimonio no fue usado en el juicio de diciembre, Curfman testificó antes de la publicación de la editorial.
Los editores denunciaron que “más de cuatro meses antes de la publicación del artículo, al menos dos de los autores estaban al corriente de los datos críticos en una serie de eventos cardiovasculares adversos que no fueron incluidos en el artículo VIGOR. Estos datos adicionales incluyeron tres ataques al corazón más y un aumento de riesgo relativo de Vioxx de 4,25 a 5. Los ataques de corazón que se detectaron de más, ocurrieron en el grupo de “riesgo bajo de ataque de corazón” (sin consumo de aspirina) y los editores señalaron que la omisión llevó a la conclusión errónea entre los grupos que consumían aspirina y los que no. El riesgo relativo de infarto de miocardio entre el grupo que no consumía aspirina aumentó de 2.25 a 3 (aunque fue estadísticamente insignificante). También destacaron un incremento en el riesgo de episodios tromboembólicos serios en este grupo, un resultado que Merck no había reportado en el NEJM, a pesar de que había revelado esa información públicamente en marzo de 2000.
Los autores del estudio respondieron afirmando que los tres ataques de corazón adicionales se habían producido después de la fecha límite de recogida de datos y, por lo tanto, fueron debidamente no incluidos. Además, dijeron que los datos adicionales no cambiaron cualitativamente ninguna conclusión del estudio, y los resultados del análisis completo se comunicaron a la FDA y se reflejan en la etiqueta de advertencia de Vioxx. También añadieron que todos los datos en la tabla donde se recogían los “omitidos” fueron impresos en el texto del artículo.
NEJM se plantó junto a su editorial, señalando que la fecha límite nunca fue mencionada el artículo, ni los autores informaron que el límite para los sucesos cardiovasculares fue antes que el de los sucesos gastrointestinales. Los diferentes límites aumentaron los beneficios reportados de Vioxx (reducía problemas de estómago) en relación con los riesgos (incremento de los ataques de corazón). Algunos científicos han acusado a la junta editorial del NEJM de hacer acusaciones sin fundamento. Otros han aplaudido la actuación de la editorial. El renombrado investigador cardiólogo Eric Topol, destacado crítico de Merck, acusó a éste de “manipulación de datos” y consideraba que el juicio de mala conducta científica está completamente justificado. Phil Fontanarosa, editor ejecutivo del prestigioso Journal of the American Medical Association dijo que esa era otra editorial en la larga lista de recientes ejemplos de editoriales que han generado una preocupación por la confianza en los estudios patrocinados por la industria.