Las serpinas (del inglés, serine protease inhibitors) son una superfamilia de proteínas caracterizadas principalmente por ser inhibidores de proteasa, ampliamente distribuida en los seres vivos ya que se pueden encontrar en todos los eucariotas y en algunos procariotas. Si bien la mayoría de las serpinas tienen la función de inhibir serina proteasas, otras inhiben caspasas, y cisteína proteasas como la papaína. También se encuentran serpinas con otras funciones como el transporte de hormonas, chaperonas moleculares o la supresión de tumores.
Las serpinas regulan tanto los procesos de formación de coágulos (trombosis) como los de la disolución de ellos (trombólisis), la respuesta inmune, la reparación del tejido conectivo, la apoptosis, el transporte de hormonas, la unión de corticosteroides, la función neuronal y la presión sanguínea.
Las serpinas son «inhibidores suicidas» que actúan como carnada para sus serina proteasas objetivos. Este inusual mecanismo de acción consiste en inhibir la proteasa de manera irreversible, puesto que al unirse ambas moléculas son sometidas a un gran cambio conformacional que altera sus sitios activos quedando inactivas en forma permanente.
Consecuentemente estas proteínas son el objetivo de investigación médica, ya que su cambio conformacional único las vuelve de alto interés biológico estructural y de investigación a cerca del doblaje de proteínas.
El mecanismo de cambio conformacional contiene ciertas ventajas, pero también algunas desventajas. Por un lado, las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el doblaje erróneo de las proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadenas largas. La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidores activos sino que también conlleva la acumulación de los polímeros, causando muerte celular y falla de órganos .
Aunque la mayoría de las serpinas controlan las cascadas proteolíticas, algunas proteínas con estructura de serpina no son inhibidores de enzimas, pero realizan diversas funciones como almacenamiento (como en el huevo blanco—ovoalbúmina), transporte como en las proteínas de transporte de hormonas (Globulina fijadora de tiroxina, globulina fijadora de cortisol) y de proteína chaperona(HSP47). El término serpina se usa para describir a estos miembro también, a pesar de su función no inhibitoria ya que están relacionados evolutivamente.
Historia El acrónimo serpina fue establecido porque las primeras serpinas en ser identificadas actuaban como quimotripsina serina proteasa.
La actividad inhibidora de la proteasa en el plasma de la sangre se reportó por primera vez a finales de 1800, hasta los 50 que las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina fueron aisladas. la investigación inicial se concentraba en el papel sobre la enfermedad humana: deficiencia de alfa 1-antitripsina que es uno de los desórdenes genéticos más comunes, causa enfisema, y la deficiencia de antitrombina resulta en trombosis.
En la década de los 80, se volvió claro que estos inhibidores eran parte de una superfamilia de proteínas relacionadas entre sí que incluían inhibidores de proteasa (alfa 1-antitrpsina) y no inhibidores (ovalbúlima). Durante el mismo periodo de tiempo, las primeras estructuras de la serpina fueron estudiadas (primero en su conformación relajada y después en la estresada). La estructura indicaba que el mecanismo inhibidor involucraba un cambio conformacional inusual y promovía el siguiente punto de enfoque estructural en los estudios de la serpina.
Hasta ahora han sido identificadas más de 1000 serpinas incluyendo, 36 proteínas humanas, además de moléculas en todos los reinos. En los 2000, una nomenclatura sistemática fue introducida para categorizar miembros de la superfamilia de serpinas basado en sus relaciones evolutivas. Las serpinas son, por lo tanto, la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasa.
Clasificación Las serpinas constituyen la familia de inhibidores de proteasas más numerosa y diversa. Se han identificado alrededor de 1500 serpinas en todos los reinos, incluyendo las 36 serpinas humanas. Las serpinas se han clasificado en clados de acuerdo a las similitudes en sus secuencias. Los clados se clasifican de la A a la P, de los cuales los 9 clados de la A a la I representan las serpinas humanas. El gen que los codifica se ha denominado SERPIN, y para efectos de la clasificación de la serina específica, la letra del clado se anota a continuación y finalmente se le agrega el número del gen, por ejemplo, para la alfa 1-antitripsina la identificación es SERPINA1 (serpina del clado A, gen 1).
Distribución
Humanos El genoma humano codifica 9 clados de serpinas, que van desde el clado A (SERPINA) hasta el clado I (SERPINI), incluyendo 29 proteínas de serpina inhibitorias y 7 no inhibitorias.
El sistema usado para nombrar las serpinas humanas está basado en un análisis filogenético de aproximadamente 500 serpinas del 2001, con proteínas llamada serpin XY, donde X es el clado de proteína y Y el número de proteínas dentro de ese clado. Las funciones de las serpinas humanas han sido determinadas por una combinación de estudios bioquímicos, desórdenes humanos genéticos, y modelos de ratones knockout T.
Tabla de serpinas humanas Nombre del gen Nombre común Ubicación Función / Actividad Efecto de la deficiencia Enfermedad Humana Localización cromosomal Estructura de la proteína SERPINA1 α1-antitripsina ExtracelularInhibidor de la elastasa de los neutrófilos. El fragmento de terminal-C de la serpina separada puede inhibir la infección de VIH-1.Deficiencia, resulta en enfisema, polimerización resulta en cirrosis (serpinopatía). 14q32.1, , SERPINA2 Proteína relacionada con antitripsina ExtracelularPosible pseudogén. 14q32.1 SERPINA3 α1-antiquimotripsina ExtracelularInhibidor de cathepsin G. Otros roles en la condensación de cromatina en células hepáticas.Mala regulación, resulta en Alzheimer (serpinopatía). 14q32.1, SERPINA4 Kallistatin ExtracelularInhibidor de kallikrein, regulador de función vascular.Agotamiento en ratas hipertensas exacerba heridas renales y cardiovasculares. 14q32.1 SERPINA5 Protein C inhibitor Extracelular Inhibidor de la proteína C activa. Rol intracelular en prevenir la fagocitosis de las bacterias.En ratones Knockout causa infertilidad La acumulación ocurre en placas crónicas activas en escleroris múltiple. 14q32.1, SERPINA6 Transcortina Extracelular No-inhibidor. fijante de Cortisol. Deficiencia, asociada con fatiga crónica. 14q32.1, , SERPINA7 Globulina fijadora de tiroxina ExtracelularNo-inhibidor fijador de. Thiroxina .Deficiencia causa hipotiroidismo. Xq22.2, , SERPINA8 Angiotensinogen Extracelular No-inhibidor, separado por renina, resulta en la liberación de angiotensina I. Hipotensión en ratones Knockout.Variantes ligadas a hipertensión. 1q42-q43, , , , , , SERPINA9 Centerin / GCET1 Extracelular Inhibidor, mantenimiento de las células B . Fuertemente expresada en la mayoría de los linfomas de células-B. 14q32.1 SERPINA10 Inhibidor de proteasa relacionada con Proteína Z Extracelular Une proteína Zae inactiva actor Xa y factor XIa. 14q32.1, SERPINA11 – Probablemente extracelular Desconocida 14q32.13 SERPINA12 Vaspina Extracelular Inhibidor de Kallikrein-7. Insulin-sensitizing adipocytokine.Altos niveles de plasma, asociado con diabetes tipo II. 14q32.1 SERPINA13 – Probablemente extracelular Desconocida 14q32 SERPINB1 Monocyte neutrophil elastase inhibitor Intracelular Inhibidor de neutrophil elastase. En ratones knockout causa el defecto de la supervivencia neutrofílica y deficiencia inmune. 6p25 SERPINB2 Plasminogen activator inhibitor-2 Intracelular/Extracelular Inhibidor de Extracelular uPA. Intracelular function unclear, but may protect against viral infection. Deficiencia en ratones reduce respuestaa inmune a infección de nematodos. En ratones knockout no causa ningún fenotipo obvio. 18q21.3 SERPINB3 Squamous cell carcinoma antigen-1 (SCCA-1) Intracelular Inhibidor de proteasa de cisteína como papaína y catepsinas K, L y S.En ratones Knockout de Serpinb3a (el homólogo de murino de SERPINB3 and SERPINB4) se reduce producción mucosa en un modelo murino del asma . 18q21.3 SERPINB4 Squamous cell carcinoma antigen-2 (SCCA-2) Intracelular Inhibidor de proteasas de serina como quimotripsina, catepsina G y quimasa.En ratones knockout de Serpinb3a (el homólogo de murino de SERPINB3 y SERPINB4) se reduce la producción de mucosidad en un modelo murino del asma. 18q21.3 SERPINB5 MaspinaIntracelular No-inhibidor, función no clara En ratones knockout originalmente se reportó letal, pero después mostró no tener un fenotipo obvio 18q21.3 SERPINB6 PI-6 Intracelular Inhibidor de catepsina G. En ratones knockout se presenta pérdida de audición y neutropenia. Deficiencia asociada con pérdida de audición. 6p25 SERPINB7 MegsinaIntracelular Relacionado con la maduración de megacariocitosSobre expresión en ratones causa enfermedad del riñón. En ratones knockout no causa anormalidades histológicas.Mutatciones asociadas con Nagashima-type Palmoplantar Keratosis. 18q21.3 SERPINB8 PI-8 Intracelular Posible inhibidor de furina. 18q21.3 SERPINB9 PI-9 Intracelular Inhibidor de the cytotoxic granule protease granzyme B. Disfunción inmune en ratones knockout. 6p25 SERPINB10 Bomapina Intracelular Desconocida No fenotipo obvio en ratones KO (C57/BL6; lab strain BC069938). 18q21.3 SERPINB11 Intracelular Desconocida Deficiencia en ponis, asociada con la enfermedad de la separación de la pared del caso. 18q21.3 SERPINB12 Yukopina Intracelular Desconocida 18q21.3 SERPINB13 Hurpina Intracelular Inhibidor de papain-like cysteine proteases. 18q21.3 SERPINC1 Antithrombina Extracelular Inhibidor de coagulación, específicamente factor X, factor IX y trombina. En ratones KO letal.Deficiencia resulta en trombosis y otros desórdenes de coagulación(serpinopatía). 1q23-q21, , , , , SERPIND1 Cofactor de heparina II Extracelular Inhibidor de trombina. En ratones KO letal. 22q11, SERPINE1 Plasminogen activator inhibitor 1 Extracelular Inhibidor de thrombin, uPA y TPa. 7q21.3-q22, SERPINE2 Glia derived nexin / Protease nexin I Extracelular Inhibidor de uPA and tPA. Expresión anormal lleva a infertilidad masculina. En ratones KO causa epilepsia. 2q33-q35 SERPINF1 Factor derivado del epitelio pigmentado d Extracelular No-inhibitorio, potente molécula anti-angiogénica . PEDF ha sido reportada por unir ácido hialurónico glucosaminoglicano. En ratones KO afecta la vascularidad y la masa del páncreas y la próstata. Mutaciones en humanos causan osteogenesis imperfecta tipo VI. 17p13.3 SERPINF2 α2-antiplasmina Extracelular Inhibidor de plasmina, inhibidor of fibrinolisis. En ratones Knockouts se muestra aumento de fibrinolisis pero sin desorden de hemorragia.Deficiencyia causa un raro desorden de sangramiento. 17pter-p12 SERPING1 Complement 1-inhibitor Extracelular Inhibidor de esterasa C1.Varios polimorfismos asociados con degeneración macular angeoedema hereditaria. 11q11-q13.1 SERPINH1 47 kDa Heat shock protein (HSP47) Intracelular No-inhibitoria, chaperon molecular en doblaje de colágeno.En ratones KO letal Mutación en humanos causa osteogenesis imperfecta severa. 11p15 SERPINI1 Neuroserpina Extracelular Inhibidor de tPA, uPA y plasmina.La mutación causa demencia FENIB (serpinopatíay). 3q26, , , SERPINI2 Pancpina Extracelular DesconocidaDeficiencia en ratones causa insuficiencia pancreática por la pérdida de células acinares. 3q26
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