El alprazolam es un fármaco de la familia de las benzodiacepinas y se utiliza para el tratamiento de los estados de ansiedad, especialmente en las crisis de angustia, agorafobia, ataques de pánico y estrés intenso.
Tiene un efecto hipnótico, favorecedor del sueño a corto plazo, y actúa disminuyendo el grado de excitación del cerebro. Aunque inicialmente se le atribuyeron propiedades antidepresivas, los estudios que lo indicaban eran heterogéneos y de baja calidad, por lo que no está indicado para tratar la depresión. Sin embargo, sí puede ser eficaz para el tratamiento de la ansiedad que se asocia a los procesos depresivos.Van Marwijk, Harm; Allick, Gideon; Wegman, Froukje; Bax, Arjan; y Riphagen, Ingrid I. (2012): «Alprazolam para la depresión», artículo en español publicado el 11 de julio de 2012 en el sitio web Cochrane.org. Consultado el 23 de febrero de 2018.Varios autores: Alprazolam: ficha técnica e indicaciones, ficha publicada en el sitio web de la Facultad de Medicina de la UNAM (México). Consultada el 23 de febrero de 2018.
El alprazolam tiene propiedades sedantes, hipnóticas y anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico. Debido a su potencial adictivo y el desarrollo de tolerancia tras un período relativamente breve, de pocas semanas, se recomienda su administración solo en tratamientos de corta duración.
Se trata de una benzodiazepina de alta potencia (entre las 3 primeras orales) y de eliminación rápida (semivida breve) y este factor se ha relacionado con una mayor gravedad del síndrome de abstinencia cuando se suspende el tratamiento.
Síntesis
Paso 1: Oxidación del o-Nitrotolueno a Ácido 2-Nitrobenzoico • Reactivos: o-Nitrotolueno, RuCl₃·3H₂O (catalizador), NaClO (hipoclorito), n-Bu₄NBr (catalizador de transferencia de fase), 1,2-dicloroetano, buffer pH 9. • Condiciones: 25 °C, 2 horas, agitación vigorosa. • Procedimiento: Disuelve o-nitrotolueno en 1,2-dicloroetano. Añade n-Bu₄NBr y RuCl₃. Ajusta pH a 9 y añade NaClO lentamente (reacción exotérmica). Agita 2 h a temperatura ambiente. • Work-up: Acidifica con HCl, extrae con acetato de etilo, lava con agua, seca (Na₂SO₄) y evapora. • Purificación: Recristalización en etanol/agua. • Producto: Ácido 2-nitrobenzoico (sólido blanco-amarillo).
Paso 2: Conversión del ácido a 2-Nitrobenzonitrilo • Reactivos: Ácido 2-nitrobenzoico, malononitrilo (NC-CH₂-CN), CuI, O₂, K₃PO₄, DMF. • Condiciones: 160 °C, 20 horas, atmósfera de oxígeno. • Procedimiento: En un reactor presurizado o con reflujo bajo O₂, mezcla el ácido con malononitrilo, CuI y K₃PO₄ en DMF. Calienta a 160 °C durante 20 h. • Work-up: Enfría, diluye con agua, extrae con acetato de etilo, lava con salmuera, seca y concentra. • Purificación: Cromatografía en sílice o recristalización. • Producto: 2-Nitrobenzonitrilo.
Paso 3: Reducción del grupo nitro a amina (fotocatálisis) • Reactivos: 2-Nitrobenzonitrilo, NaI, PPh₃, PhSiH₃, CHCl₃, fotocatalizador (probablemente derivado de CzIPN o similar). • Condiciones: 60 °C, 72 horas, irradiación con LED azul (blue LED). • Procedimiento: Mezcla el sustrato con los reactivos en cloroformo. Irradia con LED azul mientras agitas a 60 °C durante 3 días. • Work-up: Filtra, evapora solvente, diluye con agua y extrae con DCM. • Purificación: Cromatografía en sílice (hexano/acetato de etilo). • Producto: 2-Aminobenzonitrilo.
Paso 4: Cloración aromática selectiva (fotocatálisis) • Reactivos: 2-Aminobenzonitrilo, CzIPN (fotocatalizador), NCS (N-clorosuccinimida), BrCF₂COOH, THF. • Condiciones: Temperatura ambiente, 30 minutos, LED azul. • Procedimiento: Disuelve el sustrato en THF, añade NCS, BrCF₂COOH y CzIPN. Irradia con LED azul por 30 min. • Work-up: Evapora THF, diluye con agua, extrae con acetato de etilo. • Purificación: Cromatografía. • Producto: 2-Amino-5-clorobenzonitrilo (cloro en posición 5, clave para alprazolam).
Paso 5: Acoplamiento Suzuki (introducción del fenilo) • Reactivos: 2-Amino-5-clorobenzonitrilo, ácido fenilborónico, Pd(TFA)₂, ligando L (bipiridina metilada), MsOH (ácido metanosulfónico), Me-THF/H₂O, aire. • Condiciones: 80 °C, 36 horas. • Procedimiento: Mezcla todo en Me-THF/agua. Calienta a 80 °C bajo aire durante 36 h. • Work-up: Enfría, filtra a través de Celite, extrae con acetato de etilo, lava con NaHCO₃ y salmuera. • Purificación: Cromatografía en sílice. • Producto: (2-Amino-5-clorofenil)(fenil)metanona (benzofenona clave).
Paso 6: Ciclización a Benzodiazepinona • Reactivos: Benzofenona anterior, cloruro de cloroacetilo (ClCH₂COCl), NH₃ (amoniaco). • Condiciones: Reflujo (generalmente en etanol o tolueno). • Procedimiento: Primero acila la amina con ClCH₂COCl (en presencia de base como trietilamina), luego añade NH₃ o amoníaco para cerrar el anillo diazepínico. • Work-up: Enfría, precipita con agua, filtra. • Purificación: Recristalización en etanol. • Producto: 7-Cloro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.
Paso 7: Tionación del carbonilo • Reactivos: Benzodiazepinona, P₄S₁₀ (pentasulfuro de fósforo). • Condiciones: Reflujo en tolueno o piridina. • Procedimiento: Calienta la benzodiazepinona con P₄S₁₀ hasta que el carbonilo se convierta en tiocarbonilo. • Work-up: Enfría, neutraliza con NaHCO₃, extrae con DCM. • Purificación: Cromatografía o recristalización. • Producto: 7-Cloro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona.
Paso 8: Ciclización final con hidrazida acética (formación del triazol) • Reactivos: Tiona anterior, hidrazida acética (CH₃CONHNH₂). • Condiciones: Calentamiento (generalmente en butanol o DMF a reflujo). • Procedimiento: La hidrazida reacciona con el tiocarbonilo, seguido de ciclización y eliminación de H₂S para formar el anillo triazolo. • Work-up: Enfría, precipita con agua o hexano. • Purificación: Recristalización en etanol o cromatografía. • Producto final: Alprazolam (8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina).
thumb|esquema de síntesis de alprazolam
Descripción
El alprazolam es una triazolobenzodiazepina, es decir, posee un anillo triazol unido a su estructura. Por ser una benzodiazepina, produce sus efectos terapéuticos y sus efectos adversos por ligar al sitio de benzodiazepinas en los receptores GABAA (en la interfase de las subunidades α e γ) y por modular sus efectos. El sistema de GABA y sus receptores hace los efectos inhibitorios y calmantes del alprazolam en el sistema nervioso.
Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), trastorno de pánico, ansiedad con síntomas de depresión y crisis de angustia y ocasionalmente para los ataques convulsivos.
A dosis bioequivalentes tiene una acción similar a la de otros medicamentos de la familia de las benzodiazepinas, sin embargo su vida media de eliminación es más corta, por lo que debe administrarse varias veces al día si se pretende que la acción se prolongue durante 24 horas.Glaxosmithkline México, S.A. de C.V. Zamoprax - Alprazolam . Consultado el 26 de octubre de 2010.
Farmacocinética Absorción Después de la administración oral, el alprazolam se absorbe fácilmente. El tiempo de concentración máxima (Tmax) de una tableta oral, desintegrable, es de 1,5 a 2 horas, lo que se conoce comúnmente como peak (‘pico’), es decir, la concentración plasmática máxima (Cmax) ocurre una o dos horas después de la administración.Product Information: ALPRAZOLAM oral disintegrating tablets, ALPRAZOLAM oral disintegrating tablets. Par Pharmaceutical Companies, Inc, Spring Valley, NY, 2010. Una comida rica en grasas (aceites, fritos, carnes, postres e incluso lácteos) disminuye la Cmax un 25 % e incrementa 1,5 h la Tmax de una tableta oral desintegrable. La biodisponibilidad (F) es aproximadamente del 90 %.Product Information: XANAX(R) XR extended-release oral tablets, alprazolam extended-release oral tablets. Pharmacia & Upjohn Company, New York, NY, 2011.
Distribución Alprazolam se liga a 80% de las proteínas en el suero, de mayor parte a albúmina.
Metabolismo Se metaboliza extensamente el alprazolam por mayor parte en el hígado por la enzima CYP3A4, a dos metabolitos encontrados en el plasma: 4-hidroxalprazolam y α-hidroxalprazolam. Las vidas medias son similares a las del alprazolam. Las concentraciones de 4-hidroxalprazolam y α-hidroxalprazolam siempre hay menos de 4% de la concentración de alprazolam inalterado. Estas concentraciones y sus potencias bajas hacen que estos dos no contribuyen mucho a los efectos farmacológicos de alprazolam.
También se encuentra una benzofenona derivada de alprazolam que es esencialmente inactiva.
Excreción El alprazolam y sus metabolitos se eliminan del cuerpo principalmente a través de la orina. Eliminación renal: 80%, como fármaco y metabolitos inalterados; fecal: 7%.Product Information: alprazolam oral tablets, alprazolam oral tablets. Sandoz Inc, Princeton, NJ, 2007. Aclaramiento (Cl) renal de 371mL/h y aclaramiento (Cl) total del cuerpo: 76mL/min. La vida media de eliminación de alprazolam es aproximadamente 11,2 horas (rango: 6,3 a 26,9 horas) en los adultos sanos.
Detección en sangre
Se puede cuantificar el alprazolam en la sangre o en el plasma para confirmar un diagnóstico de toxicidad en pacientes hospitalizados, dar evidencia en el arresto por conducir bajo los efectos de drogas o en autopsias de personas fallecidas. La concentración de alprazolam en sangre o plasma es usualmente de entre 10-100μg/L en las personas que lo toman como terapia, 100-300μg/L en los arrestados por conducir bajo los efectos de drogas y 300-2000μg/L en las víctimas de sobredosis aguda. La mayoría de inmunoensayos comerciales para los benzodiazepinas reaccionan con alprazolam, pero para confirmar y cuantificar se usa la cromatografía.
Farmacodinámica Mecanismo de acción El alprazolam deprime el sistema nervioso central, también se une al receptor GABAA que es responsable de mediar los efectos de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el cerebro sobre el sistema activador reticular ascendente bloqueando la excitación tanto cortical como límbica. El receptor GABAA está constituido por hasta 5 subunidades de 19 posibles y los receptores GABAA con diferentes combinaciones de subunidades poseen diferentes propiedades, asimismo diferentes ubicaciones en el cerebro, y lo más importante, diferentes actividades en lo que respecta a las acciones de las benzodiazepinas.
Actúa como agonista alostérico positivo debido a que potencia la apertura del canal del cloro del receptor GABAA en presencia de GABA. Aumentan la frecuencia de apertura de los canales del cloro en presencia de concentraciones bajas de GABA; a concentraciones de GABA similares a las de las sinapsis, la desactivación de los receptores se lentifica. Ambas acciones provocan un aumento neto de la entrada de Cl-. Además, los receptores GABAA en estado abierto tienen una mayor afinidad por el GABA que en estado cerrado, de modo que la capacidad de las benzodiazepinas de favorecer la apertura del canal parece aumentar, de forma secundaria, la afinidad por los agonistas.
Todas las benzodiazepinas, especialmente el alprazolam, causan una depresión del eje hipotalámico-hiposfisario-adrenal. Los efectos de alprazolam son similares a los de otras benzodiazepinas e incluyen un efecto ansiolítico, antiepiléptico, relajante muscular e hipnótico y un provocador de amnesia; sin embargo, su uso primario es como ansiolítico. El alprazolam, comparado con el lorazepam, causa un aumento en las concentraciones de los receptores de dopamina D1 y D2 en el cuerpo estriado.
Interacciones El alprazolam potencia los efectos depresores de las fenotiazinas, barbitúricos, alcohol, psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos y otros fármacos que por su naturaleza misma producen depresión del sistema nervioso central. Su mezcla puede llegar a ocasionar la muerte por fallo cardiorrespiratorio, según tolerancia del consumidor, a ambos o más desequilibradores del mismo sistema.