thumb|150px|Muestra histológica procedente de una adrenectomía. Las células en el tumor se disponen en forma nodular conocido como "niños de Zellballen".
Feocromocitoma es un tumor de la médula suprarrenal de la glándula adrenal. Se origina de las células cromafines y producen una secreción aumentada y no regulada de catecolaminas. Puede presentarse como un solo tumor o múltiples tumores. Las manifestaciones clínicas son producto de la secreción excesiva de catecolaminas, en particular hipertensión arterial.
Este raro tumor es letal si no se diagnostica a tiempo. También se conoce como paraganglioma adrenal.
Historia El primer caso probado fue diagnosticado por Felix Fraenkel describiendo los síntomas clásicos en una mujer joven de 18 años llamada Minna Roll que murió en 1886 a causa de un tumor adrenal bilateral. Fraenkel concluyó correctamente que los signos y síntomas eran causados por un proceso en el cual alguna sustancia química era secretada por las células del tumor y pasaba a la sangre venosa o en el cual las células eran autodestruidas. Con estas conclusiones infirió que la medula adrenal era un órgano endocrino, aunque el producto secretado no se estableció hasta 10 años después cuando la adrenalina fue purificada por el químico japonés Takamine Jōkichi.
El profesor y colega de Frankel, Max Schottelius realizó la investigación histológica, en conjunto con el profesor Rudolf Maier quien ejecutó la autopsia. Max fue el primer patólogo en describir las características cromafines del tumor al fijarlo con la tinción de Muller que contiene cromato, lo que ocasionaba un cambio de color gris rojizo a café. Y al agregarle un fijador dicromato se tornaba café-negro debido a la oxidación de las catecolaminas de las células cromafines. Efecto por del cual fue denominado feocromocitoma por Ludwig Pick en 1912 (φαιοχρωμοκύττωμα, en Griego) que significa “masa de células color café- negro.
Ciento veinte años después de este primer reporte, mediante una búsqueda en los familiares de la paciente, se logró determinar que se trataba de un feocromocitoma asociado a una neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2).
En 1926 fue realizada la primera resección exitosa de un feocromocitoma en la Mayo Clinic en Estados Unidos por el Dr. C, H Mayo y por Roux en Suiza Sin embargo fue hasta el 2017 que la Organización mundial de la salud (OMS) clasificó el feocromocitoma como un tumor adrenal.
Epidemiologia La incidencia de feocromocitoma y paraganglioma es aproximadamente 0.6 casos por 100,00 personas al año. Mujeres y hombres son afectados por igual. Pueden aparecer en cualquier edad pero son más comunes de la tercera y quinta década de la vida, representando una incidencia en adultos de 9.1 por millón. Las formas en pacientes jóvenes o pediátricos representan un 20% de la prevalencia total y suelen deberse a una enfermedad hereditaria.
El feocromocitoma es responsable de 0.2 a 0.6% de hipertensión arterial, 0.1-0.6% en adultos, 2-4.5% en niños y 0,3-1,9% de las causas secundarias de hipertensión arterial en la población general. La mayoría son benignos pero un 25% son malignos. 4 -8% son detectados incidentalmente en estudios de imagen. Sin embargo, hasta un 50% son diagnosticados en autopsias y se estima que el porcentaje no diagnosticado es de 0.05% a 0.09%.
La regla del 10 Aunque la regla de los 10, introducida por John Graham en 1951 sigue incluida en libros, hoy en día no es utilizada dado que nuevos estudios han reportado distintas prevalencias. 10% de los tumores son malignos 10% de las lesiones suprarrenales son bilaterales (inexplicablemente predominan del lado derecho).COPO JORGE, José A, SAVIO LÓPEZ, Andrés M, SOLIVA DOMÍNGUEZ, Ramón et al. Feocromocitoma: diagnóstico y resultados del tratamiento quirúrgico. Rev Cubana Cir, Mayo-ago. 2002, vol.41, no.2, p.98-103. ISSN 0034-7493. 10% pueden localizarse fuera de las suprarrenales 10% de los tumores extraadrenales son intraabdominalesUniversidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud. 10% de los casos tienen un patrón hereditario en el llamado feocromocitoma familiarUniversity of Bonn Medical Center. 10% se diagnostican en sujetos normotensos 10% aparece en niños
Causas El feocromocitoma es causado por mutaciones en genes de predisposición. Hasta un 70% de los feocromocitomas portan mutaciones, germinales(40%) o somáticas (30%). Un tercio de estas son causadas por mutaciones en el gen VHL. Los genes germinales son: RET, NF1, VHL, succinato deshidrogenasas (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, y SDHAF2), TMEM127, PHD1, PHD2, HIF2A, FH, Factor asociado a Myc (MAX), y KIF1B. Los genes somáticos son: VHL, EPAS1, CSDE1, HRAS, NF1, RET y posiblemente KIF1B. Genéticamente pueden dividirse en 2 tipos: Hereditarios y casos esporádicos.
Hasta ahora se han descubierto 30 genes asociados con los feocromocitomas hereditarios, la mayoría son transmitidos de manera autosómica dominante y forman parte de un síndrome. Los síndromes asociados a feocromocitomas son: Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) asociada a mutaciones en RET, Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) debido a mutaciones en el gen VHL y Neurofibromatosis tipo 1 debido a mutaciones en el gen NF1. El análisis genético de los feocromocitomas ofrece información muy útil para el tamizaje, diagnóstico y pronóstico de los feocromocitomas.
En general pueden ser clasificados en 3 grupos de acuerdo al mapa del genoma del cáncer:
Hipoxia/pseudohipoxia Vía de señalización WNT Vía de señalización quinasa
Vía de hipoxia/pseudohipoxia Otto Warburg, fue el primero que identifico las características metabólicas de las células cancerígenas (Fenómeno de Warburg). Las células tumorales dependen de producción anaeróbica de ATP mediante glicólisis, incluso en niveles normales de oxígeno. Usualmente las células bajo hipoxia reaccionan al oxígeno (O2) bajo, llamado respuesta a la hipoxia. El término pseudohipoxia se refiere a la activación de esta respuesta en la presencia de presión parcial de oxígeno (paO2) normal, es caracterizada por un incremento del metabolismo glucolítico y desarrollo de la angiogénesis. La mayoría de tumores del grupo 1 tienen un fenotipo bioquímico de noradrenalina, por lo que producen norepinefrina y dopamina, no epinefrina.
Este grupo se divide en dos subgrupos, el primero está relacionado con mutaciones germinales que afectan el ciclo de Krebs, especialmente las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB,SDHC, SDHD and SDHAF2), fumarato hidratasa (FH), malato deshidrogenasa 2 (MDH2) y la isocitrato deshidrogenasa (IDH). La mayoría de pacientes con formas hereditarias están asociadas a estas mutaciones y los vinculados a subunidades de SDHx, suelen ser múltiples, agresivos y metastásicos. Debido a mutaciones en estas enzimas la fosforilación en el ciclo de Krebs es interrumpido, aumenta la glicólisis y resulta en la acumulación de succinato, L-malato y fumarato. Estos metabolitos inhiben las enzimas involucradas en la señalización celular y mantenimiento de la cromatina. Así como las enzimas que inhiben el factor inducido por hipoxia, por lo que se activa la vía de hipoxia y la vía de oncogénesis.
El segundo subgrupo envuelve mutaciones en los genes VHL/EPAS1 que contienen mutaciones germinales en PHD1/2 (Egl-9 prolyl hidroxilasa-1 y 2), VHL (Von Hippel-Lindau supresor de tumores) e HIF2A/EPAS1/2 (factor inducido por hipoxia 2 alfa). Debido a una reducción de la hidroxilación y la respuesta celular se producen alteraciones epigenéticas en HIF los involucrados en la angiogénesis, migración, apoptosis, proliferación e invasión tisular. HIF- 2 alfa se estabiliza y acumula lo que resulta en proliferación celular, disminución de la apoptosis y sobre expresión de factor de crecimiento endotelial vascular que incrementa la neo-angiogénesis y sus receptores.
Vía de señalización Wnt Las proteínas Wnt median la comunicación entre células adyacentes o a corta distancia, importantes en el desarrollo, homeostasis tisular, organogénesis, supervivencia celular, migración, polarización y quimiotaxis. Los tumores con mutaciones exclusivas en CSDE1 (Dominio de choque frío E1) o gen somático de fusión UBTF-MAML3 (coactivador transcripcional de las proteínas NOTCH) causan la activación de Wnt y vía de señalización erizo o Hedgehog (Hh). Estos tumores expresan fuertemente cromogranina A, son más agresivos pues la mayoría de pacientes ingresa con recurrencia o metástasis. El fenotipo bioquímico de este grupo es desconocido.
Vía de señalización de quinasa Este grupo está asociado a mutaciones en el protooncogén RET, NF1 (Neurofibromina 1) supresor de tumores, HRAS, TMEM127 (Proteína transmembranal 127), MAX (Factor X asociado a Myc) y KIF1Bβ que provocan la activación anormal de varias vías de señalización ligadas a proteínas parecidas a quinasa, por asociación a Fosfolinositol-3 cinasa PI3K/AKT, RAS/RAF/EDK, mTORC1 (Diana de rapamicina en células de mamífero)/p70S6K (p70S6 quinasa). Por lo que se estimula la proliferación celular, supervivencia celular, desarrollo de cáncer y angiogénesis. Este subtipo ha sido predominantemente observado en feocromocitomas que expresan la enzima fenniletanolamina N- metiltransferasa (PNMT) encontrada principalmente en la medula adrenal y causante de la conversión de nor-adrenalina en adrenalina. Usualmente se detecta sobreproducción de epinefrina y consecuentemente metanefrina.
Fisiopatología Los feocromocitomas liberan un exceso incontrolado de catecolaminas, (norepinefrina, epinefrina y dopamina) que se unen a los receptores de diferentes órganos, causando cambios fisiológicos y efectos orgánicos que pueden resultar en una alta morbi-mortalidad cardiovascular incluyendo arritmias, eventos miocárdicos e infarto.
La norepinefrina estimula los receptores α1, α2 y β1, la epinefrina estimula solo receptores β1 y β2. Los receptores α1 adrenérgicos son localizados principalmente en músculo liso de las arterias periféricas y venas (coronarias, periféricas y renal), su estimulación genera vasoconstricción. Los receptores presinápticos α2 adrenérgicos inhiben la secreción de norepinefrina en los ganglios simpáticos, su estimulación en músculo liso causa vasodilatación arterial y vasoconstricción coronaria. Los receptores β1 se localizan primordialmente en el corazón, provocan un efecto inotrópico y cronotrópico, además aumentan la secreción de renina, resultando en un aumento de la presión arterial. Los receptores β2 provocan vasodilatación de arterias musculoesqueléticas al aumentar la liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas simpáticas. La dopamina estimula receptores D1 y D2. D1 causa vasodilatación en las arterias renales, D2 inhibe la secreción de norepinefrina de las terminales nerviosas y tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón. Altos niveles de dopamina estimulan receptores α y β1 causando vasoconstricción y aumento de la frecuencia cardiaca.
En los tumores donde predomina la secreción de norepinefrina se provoca una vasoconstricción prolongada con volumen sanguíneo disminuido en la circulación. Mientras que en los que prevalece la epinefrina, la taquiarritmia y la hipertensión son más importantes, además de hipotensión postural debido a la vasodilatación en los músculos esqueléticos. en comparación con los tumores productores de dopamina donde la hipertensión y las palpitaciones pueden no estar presentes.
Los niveles elevados de catecolaminas en plasma aumentan la glucogenólisis e inhibición de la secreción de insulina por lo que pueden encontrar hiperglucemia y otros hallazgos propios de diabetes, también pueden causar cardiomiopatía inducida por estrés (Takotsubo).
Signos y Síntomas La presentación clínica de los Feocromocitomas es muy variable ya que los síntomas son consecuencia de la secreción de catecolaminas por el tumor, por lo que su presentación dependerá del tipo, tamaño, el patrón de secreción de catecolaminas, la presión local o metástasis.