La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfática crónica de células B, también conocida por las siglas LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos o leucocitos. En este cáncer los linfocitos maduros son incapaces de cumplir su función inmunitaria, y prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula ósea. En el estado avanzado de la enfermedad el sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda debilitado.
En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una gran variabilidad en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del inmunofenotipo y de su evolución. Estudios clínicos han mostrado que en las variaciones citogenéticas favorables, la fase indolente de una gran parte de los casos dura más de dos décadas desde su estado inicial hasta necesitar tratamiento. En este grupo la LLC progresa muy lentamente, las personas viven una vida normal y algunos no llegan a necesitar nunca tratamiento. Además, este grupo con pronóstico favorable muestra remisiones duraderas una vez que se aplica un tratamiento. Sin embargo, otras variaciones citogenéticas de LLC se comportan de forma agresiva o muy agresiva y necesitan tratamiento después de pocos años desde su inicio. Si bien la LLC generalmente todavía no es una enfermedad curable, los avances en el tratamiento de la LLC han mejorado las perspectivas de forma significativa. Para pacientes con pronóstico menos favorable, la LLC progresa más rápidamente, pero los últimos tratamientos son más eficientes, mejor tolerados y controlan mejor la enfermedad por lo que se puede tener una buena calidad de vida durante muchos años.
La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta sobre todo a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas (mediana de 71 años), siendo más frecuente en hombres que en mujeres (2/1) y mucho más habitual en occidente que en oriente. No debe ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.
En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica.Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011, En 2015 se logró la secuenciación completa del genoma de 506 pacientes con LLC,Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature doi:10.1038/nature14666 22 de julio de 2015, identificando 60 genes distintos y nuevas mutaciones recurrentes, que sugieren la posibilidad de mejorar las intervenciones clínicas en el manejo de esta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para cada paciente.El genoma de la leucemia linfocítica crónica, 23 de julio de 2015 en revistageneticamedica.com
La incorporación de nuevos fármacos (anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas por inhibidores de la tirosina kinasa) Bcl-2 y PI3K) ha reducido la toxicidad y mejorados las tasas de remisión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y en determinados casos consigue una enfermedad mínima residual (EMR) que cronifica la enfermedad. Además de estas terapias el trasplante de médula ósea sigue siendo una alternativa para determinados pacientes. Se están llevando a cabo estudios clínicos sobre terapias CAR-T o Terapia de linfocitos T con CAR en LLC.¿Qué avances hay en la investigación y el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica?
Diagnóstico Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos —más de 5000 por mm³— en un análisis de sangre rutinario).
Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de inmunoglobina —anticuerpos— en sangre con alto riesgo de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado —hepatoesplectomegalia—). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).
Indicadores y pruebas diagnósticas Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro cúbico (5000/mm³),Blood. National Cancer Institute-Sponsored Working Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Cheson et al. 87 (12): 4990. (1996). pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS). Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la enfermedad. Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfocitos pequeños de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea. La biopsia de médula ósea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo. Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie. En la LLC hay una proliferación de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un 80 % de linfocitos T y un 20 % de linfocitos B, en la LLC esta relación se invierte (del 80 al 95 % linfocitos B y del 5 al 20 % de linfocitos T), esta inversión es muy utilizada para el diagnóstico. El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil. Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad. Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más frecuentes son: la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50 % de los casos —variante típica—; la trisomía del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30 % de los casos —variante atípica y proliferativa—; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20 % de los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10 % de los casos. También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14. La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relación con la detección las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepatoesplenomegalia —aumento de tamaño del hígado y el bazo—). 150px|thumb|Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad. Electroforesis de Proteínas séricas: Cuando la enfermedad avanza aparece hipogammaglobulinemia (carencia parcial o completa de anticuerpos). La disminución del vehículo de respuesta inmunitaria, las inmunoglobulinas(Ig) en su fracción gamma confirman el diagnóstico de LLC. Test de Coombs: Su positividad confirma la LLC y la presencia de anemia hemolítica autoimune. Sombras de Gumprecht: La LLC clásica está formada por linfocitos pequeños con núcleo de cromatina madura y componiendo grumos (grumelé), escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizar la extensión sanguínea, formando lo que se denomina Sombras de Gumprecht (la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).
Diagnóstico diferencial La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por lo que no deben ser considerados diferentes.
En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece similar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.
Pronóstico Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la mutación o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de media cuatro años más.
Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico Trisomía 12 20 % Malo / Regular Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico Gen TP53 10 % Mal pronóstico La deleción es la pérdida de material genético de un cromosoma (mutación) que puede ir desde la pérdida de un solo nucleótido (deleción puntual) hasta la pérdida de grandes regiones visibles citogenéticamente.
Complicaciones
Los enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia —disminución de inmunoglobulinas—, Infecciones de repetición (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así como diversas manifestaciones cutáneas.[Manifestaciones cutáneas de la leucemia linfática crónica. D. Sitjas, R.M. Pujol, J.M. de Moragas, Servicio de Dermatología] Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, Barcelona Algunos pacientes sufren la transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado Síndrome de Richter o Linfoma difuso de células grandes B de mal pronóstico.La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula grande. Bases moleculares y tratamiento, pag. 30 y ss
Síntomas
Fase asintomática El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.
El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).
La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o escáner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la situación concreta en el paciente.
Fase sintomática La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los siguientes síntomas:http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000532.htm Ver síntomas de LLC en medline]