Fluconazol (INN) es un medicamento antifúngico utilizado para tratar infecciones causadas por dermatofitos y candida spp. Pertenece al grupo de los triazoles, que actúan inhibiendo la síntesis del ergosterol. Se utiliza comúnmente para tratar infecciones como la candidiasis vaginal, oral y esofágica, así como infecciones por hongos en la piel, uñas y faneras.
Historia En la década de 1980, la compañía farmacéutica Pfizer desarrolló el fluconazol como parte de una serie de triazoles. El objetivo era crear un antifúngico con mayor eficacia y menos efectos secundarios en comparación con los medicamentos existentes en ese momento, como la anfotericina B. El fluconazol fue diseñado para ser más específico en su acción contra la enzima fúngica 14-alfa desmetilasa, lo que resultó en una mejor inhibición de la síntesis de ergosterol.
El fluconazol fue aprobado por la FDA en enero de 1990. Su llegada al mercado representó una mejora significativa en el tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente para pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con VIH/SIDA.
Descripción Fluconazol es un fármaco antimicótico perteneciente a la familia de los triazoles, Interfiere con la actividad del citocromo P450 fúngico (lanosterol 14-α-desmetilasa), disminuyendo la síntesis de ergosterol e inhibiendo la formación de la membrana celular. Es utilizado en el tratamiento y prevención de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas como la candidiasis vaginal, oral y esofágica, así como infecciones por hongos en la piel, uñas y faneras.
Vías de administración Oral: Puede administrarse independientemente de las comidas, Esta es la vía más común para tratar infecciones fúngicas menos graves, como candidiasis oral, vaginal o esofágica.
Endovenoso: No utilizar si está turbio o precipitado. Perfusión de acuerdo a la dosis indicada.
La duración y la dosis dependen de la gravedad de la infección y la vía de administración.
Ver Vías de administración de fármacos
Farmacocinética
Absorción fluconazol se absorbe por completo en dos horas por el tracto gastrointestinal y alcanza una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. La absorción mejora cuando se administra con el estómago vacío.
Ver Absorción (farmacología) y Liberación (farmacología)
Distribución fluconazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, penetrando en tejidos y fluidos, alcanza concentraciones efectivas en estrato córneo, dermis-epidermis de la piel, pulmones, líquido cefalorraquídeo, saliva y tejido ocular. Tiene una unión a proteínas plasmáticas entre el 11% al 12%.
Ver Distribución (farmacología)
Metabolismo y metabolitos fluconazol se metaboliza un 20% en el hígado principalmente a través de la enzima CYP2C9. La mayor parte del medicamento se mantiene en su forma activa y no se transforma en metabolitos inactivos.
Ver Metabolismo
Excreción Se elimina aproximadamente el 80% del fármaco excretado sin cambios en la orina en las primeras 72 horas después de la administración. Vida media de eliminación: 30 horas en adultos con función renal normal. Esta vida media prolongada permite una dosificación diaria única en la mayoría de los casos. En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del fluconazol se reduce y puede requerir ajustes en la dosis. La hemodiálisis puede reducir significativamente los niveles de fluconazol en plasma.
Ver Eliminación (farmacología)
Farmacodinámica
Aquí van las subsecciones de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética. Ver Farmacodinamia.
Mecanismo de Acción Inhibe la formación de ergosterol, que es esencial para la estructura de la membrana celular del hongo. exactamente, inhibe la enzima lanosterol alfa desmetilasa (14α-desmetilasa) que convierte el lanosterol en ergosterol.
El ergosterol es un lípido esencial en las membranas celulares de los hongos y los vegetales, y los mamíferos usan el colesterol en vez del ergosterol para el mismo proceso.
Sinergismo con Terbinafina La Terbinafina es una amilamina sintética que actúa inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa fúngica en una etapa temprana mientras que el fluconazol inhibe la enzima 14-alfa-desmetilasa en una etapa posterior. reduciendo la biosíntesis del ergosterol. La combinación de estos mecanismos puede tener un efecto más robusto contra ciertos hongos. Algunos estudios in vitro han demostrado una actividad sinérgica contra especies de candida y dermatofitos cuando se combinan Terbinafina y fluconazol. Un ejemplo de esto fue un estudio realizado in vitro con un método de micro dilución para estudiar la interacción in vitro de Terbinafina con fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol en 24 aislamientos de Candida. Se observó sinergia, definida como un índice de concentración inhibitoria fraccional ≤0,5, en el 17% de las interacciones Terbinafina-fluconazol, el 21% de las interacciones Terbinafina-itraconazol, el 33% de las interacciones Terbinafina-voriconazol y el 12% de las interacciones Terbinafina. En los casos en los que no se alcanzó la sinergia, se produjo una disminución de la CMI (concentración mínima inhibitoria) de uno o ambos fármacos cuando se utilizaron en combinación. No se observó antagonismo en ninguna combinación de fármacos. Se justifica la realización de estudios clínicos para dilucidar la utilidad potencial de estas terapias combinadas. Esto sugiere que la combinación podría ser más efectiva que cada medicamento por separado en ciertos casos de infecciones difíciles de tratar
Terapéutica La terapéutica se basa debido a que el crecimiento de los hongos es lento se puede administrar una vez por semana y se logra un crecimiento negativo especialmente en micosis extensas como la onicomicosis en hongos como la cándida es más frecuente. La dosificación semanal de fluconazol se ajusta bien al ciclo de crecimiento lento de los hongos. La larga vida media del fluconazol permite mantener concentraciones terapéuticas en el tejido infectado durante toda la semana, proporcionando una cobertura continua y efectiva contra el hongo.
Efectos farmacológicos Antifúngico, eficaz contra una amplia variedad de infecciones por hongos.
Profiláctico: Utilizado para prevenir infecciones fúngicas.
Resistencia La resistencia puede deberse en parte a la acumulación de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la enzima 14α-desmetilasa, el aumento del eflujo del fármaco por la sobreexpresión de ABC o los principales transportadores de la superfamilia facilitadora imparten resistencia al fluconazol, tales mutaciones previenen la formación del producto tóxico 14α-metil-3,6-diol a partir de 14α-metilfecosterol, la acumulación resultante de 14α-metilfecosterol produce membranas funcionales y supera el efecto del fluconazol. Al aumentar la producción de 14α-desmetilasa ocurre la sobreexpresión de ERG11, debido a la activación de mutación en el gen que codifica su regulador transcripcional Upc2.
A Continuación, un resumen de los puntos clave en la resistencia al fluconazol:
Mutaciones en el gen ERG11: Mutaciones en ERG11 pueden disminuir la afinidad del fluconazol por esta enzima, reduciendo su eficacia.
Aumento de la enzima: lo cual disminuye la eficacia, un incremento en la cantidad de la enzima 14-alfa-demetilasa puede superar la inhibición por el fluconazol, permitiendo la síntesis continua de ergosterol. dos moléculas con el fluconazol y cinco libres, mismo dibujo pero muchas enzimas.
Sobreexpresión de bombas de eflujo: Proteínas de transporte como CDR1, CDR2 (pertenecientes a la familia de los transportadores ABC) y MDR1 (transportador MFS) pueden expulsar el fluconazol fuera de la célula fúngica, disminuyendo la concentración intracelular del fármaco.
La prevención de este efecto y la capacidad de mitigarlo se basa en la identificación y seguimiento de las cepas resistentes a través de pruebas de sensibilidad, la prescripción adecuada, la optimización y el desarrollo de nuevos antifúngicos con terapias combinadas para superar la resistencia existente.
Interacciones con otros fármacos En teoría, el fluconazol hace decrecer el metabolismo e incrementar la concentración de algún fármaco metabolizado por las enzimas del citocromo P450, particularmente las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4.
Aumenta niveles de: amitriptilina y nortriptilina, de benzodiacepinas de acción corta, carbamazepina, antagonistas de canales Ca, Aines , ciclosporina, metadona, fenitoína, rifabutina, también su concentración es disminuida por la rifampicina, aumentada por la hidroclorotiazida y prolonga el efecto de las sulfonilureas.
Por otra parte, su efecto potencial sobre el intervalo QT incrementa el riesgo de arritmia cardiaca si se usa concurrentemente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT como por ejemplo la amiodarona.
Ver Interacción farmacológica Fármacos que interaccionan con fluconazolFármacoResultados de la interacciónMetotrexato y otros antineoplásicosEl fluconazol puede inhibir las enzimas del citocromo P450, lo que puede disminuir el metabolismo y la eliminación del metotrexato. El resultado es un aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato, lo que puede incrementar el riesgo de toxicidad.ClorpromazinaTanto el fluconazol como la clorpromazina pueden prolongar el intervalo QT del electrocardiograma lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. La clorpromazina es metabolizada por la enzima CYP3A4 y su inhibición por fluconazol puede resultar en niveles plasmáticos elevados de clorpromazina.AlcoholLa interacción entre fluconazol y el alcohol no es tan directa como con otros medicamentos, Aunque esta interacción no es sinérgica en términos de aumentar los niveles plasmáticos de uno u otro, el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad cuando se está tomando fluconazol.CiclosporinaEl fluconazol puede aumentar la concentración sérica de ciclosporina incrementando el riesgo de toxicidad renal.Ácido acetilsalicílicoInteracción farmacodinámica a nivel intestinal, los dos pueden causar efectos gastrointestinales adversos, aunque por mecanismos diferentes.fluconazol puede causar náuseas y dolor abdominal, mientras que el Ácido acetilsalicílico puede causar irritación gastrointestinal y aumentar el riesgo de úlceras y sangrado gastrointestinal.PirazolonasLa inhibición de las enzimas del citocromo P450 por parte del fluconazol puede llevar a un aumento de los niveles plasmáticos de las pirazolonas, lo que puede incrementar el riesgo de efectos secundarios.Amiodaronafluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de estos medicamentos, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias. Es necesario monitorear los niveles y ajustar las dosis según sea necesario.
Uso clínico Fluconazol se prefiere en las infecciones meníngeas por cualquiera de los hongos susceptibles, además se recomienda para candidiasis invasiva, crónica diseminada, orofaríngea, esofágica y vaginal, del tracto urinario, osteoarticular, candidemia, prevención de la recaída de la endocarditis por candida y otros, intertrigo por candida, criptococosis meníngea y pulmonar, meningitis por coccidioides, coccidioidomicosis diseminada, profilaxis de la candidiasis oral y vulvovaginal en pacientes con SIDA y la profilaxis en pacientes neutropénicos. Puede obtenerse buena respuesta al fluconazol en esporotricosis cutánea, tiñas, histoplasmosis, blastomicosis, endoftalmitis micóticas, endocarditis, miocarditis y pericarditis, en osteomielitis o artritis séptica. Fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de aspergilosis, mucormicosis y pseudallescheriasis.
El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de candida, Cryptococcus neoformans, algunos hongos dimórficos y dermatofitos , entre otros. Los usos comunes incluyen:
El tratamiento de infecciones no sistémicas por Candida de la vagina ("infecciones por hongos"), orofaringe.