thumb|300px|La presentación de antígenos estimula a los linfocitos (células) T a convertirse ya sean "citotóxicos" CD8+ o "colaboradores" CD4+.
thumb|300px|Función de los linfocitos (células) T: Las células presentadoras de antígeno (CPA) presentan el fragmento de antígeno sobre sus moléculas MHC de clase II (MHC II). Es entonces cuando los linfocitos T colaboradores reconocen ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de sus correceptores CD4 (CD4+). La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona que libere citoquinas y otras señales de estimulación (flechas verdes) las cuales provocan un aumento en la actividad de macrófagos, linfocitos citotóxicos (CD8+) y linfocitos B, siendo estos últimos los que producen anticuerpos. Una imagen más detallada se encuentra abajo.
Los linfocitos T CD4+, linfocitos T colaboradores, linfocitos T cooperadores, linfocitos T efectores o linfocitos Th (T helper en inglés) son un subgrupo de linfocitos que tienen un papel muy importante en establecer y maximizar las capacidades de defensa del sistema inmunitario. La actividad de estas células es inusual, en tanto no son capaces de producir efectos citotóxicos o fagocitarios, es decir, no pueden aniquilar la célula huésped infectada o el patógeno. Sin la ayuda de otras células inmunitarias se consideran inútiles contra una infección. Los linfocitos Th están involucrados en la activación y dirección de otras células inmunitarias, y son particularmente importantes en la respuesta inmune adaptativa. Son esenciales en el proceso de conmutación para la posterior formación de anticuerpos por parte de los linfocitos B, en la activación y crecimiento de los linfocitos T citotóxicos, y en el aumento de la actividad bactericida de fagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en su función y su papel en la influencia de otras células lo que les da a los linfocitos T "colaboradores" su nombre.
Se cree que los linfocitos Th maduros siempre expresan su proteína de superficie CD4. Los linfocitos T que expresan activamente su CD4 son entonces llamados linfocitos T CD4+. Se considera que estas células CD4+ tienen generalmente un papel predefinido como linfocitos T colaboradores en el sistema inmunitario, aunque existen raras excepciones. Por ejemplo, hay subgrupos de células supresoras, linfocitos asesinos naturales (NK), y linfocitos citotóxicos en los que es conocida su expresión de CD4 (en el caso de los citotóxicos CD4, se han observado en números extremadamente bajos durante estadios específicos de enfermedad, y se consideran como inexistentes). Todos estos otros grupos celulares de linfocitos T CD4+ no se consideran como colaboradores, y por ende no se tratarán en este artículo.
La importancia de los linfocitos T colaboradores puede observarse durante una infección por VIH, virus que infecta las células que son tipo CD4+ (incluidos los linfocitos T colaboradores). Hacia el final de la infección por VIH, el número de células T CD4+ funcionales cae, lo que lleva al estado sintomático de la infección conocido como sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). También hay desórdenes raros, de etiología casi siempre genética, que producen la ausencia o disfunción de linfocitos T CD4+. Este tipo de desórdenes produce síntomas similares a los del sida, y muchos de ellos son fatales, como en el caso de las linfocitopenias. De hecho, una gran parte de las variantes genéticas que están asociadas con las enfermedades autoinmunes afectan a la regulación de los linfocitos CD4+.
Activación de linfocitos T colaboradores
300px|miniatura
Luego de ocurrido el desarrollo linfocitario, las células T vírgenes o naives (aquellas que nunca han sido expuestas a un antígeno al cual responden) abandonan el timo y comienzan a dispersarse a través del cuerpo, incluyendo los nódulos linfáticos. Como todo el linaje de células T, expresan el complejo receptor de linfocitos T/CD3. Este receptor de células T (TcR) contiene regiones fijas y variables, siendo estas últimas las que determinan ante qué antígeno puede responder. Los linfocitos T CD4+ tienen TcRs con afinidad al MHC de clase II, y se cree que el CD4 está involucrado en la determinación de la afinidad al MHC durante el proceso de maduración en el timo.
Las proteínas MHC de clase II solo se encuentran en la superficie de las llamadas células presentadoras de antígeno CPA (APC en inglés) profesionales. Las llamadas así profesionales son principalmente las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, aunque las células dendríticas son el único grupo de células que expresan el MHC de clase II constitutivamente (todo el tiempo).
Algunas células presentadoras también se acoplan a antígenos nativos (o sin procesar) en su superficie, como las células dendríticas foliculares, pero los antígenos sin procesar no interaccionan con los linfocitos T y por ende no están involucrados en su activación. Los antígenos que se acoplan a las proteínas del MHC siempre son péptidos cortos, de 8-10 aminoácidos de longitud, mientras que las que se acoplan al MHC de clase II son mayores, de hasta 25 aminoácidos.
Reconocimiento (señalización 1)
Durante una respuesta inmunológica, las células presentadoras de antígeno (APC en inglés) profesionales endocitan el material foráneo (típicamente bacterias o virus), el cual sufre de un procesamiento para después viajar desde el sitio de la infección hasta un nódulo linfático. Una vez allí, las células presentadoras comienzan a presentar los péptidos del antígeno que están vinculados al MHC de clase II, permitiendo la activación a los linfocitos T CD4+ T que expresan TcRs específicos a ese complejo péptido/MHC.
Cuando un linfocito Th encuentra y reconoce el antígeno en una célula presentadora, el complejo TcR/CD3 del linfocito se enlaza fuertemente al complejo péptido/MHC presente en la célula presentadora profesional. El CD4, un correceptor del complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula del MHC. Estas interacciones acercan a esas proteínas, permitiendo a las quinasas en las porciones intracelulares de las proteínas TcR, CD3 y CD4, activarse unas a otras mediante fosforilación. Con la asistencia de una fosfatasa presente en la sección intracelular de la CD45 (antígeno común leucocitario), estas moléculas activan las vías bioquímicas principales en el citosol del linfocito Th. Estas vías ahora activas son conocidas como Señalización 1 de la activación de linfocitos T, ya que es la primera y principal señal pro-activación en la célula Th. Cuando ocurre un reencuentro con el mismo antígeno dado, los linfocitos T de memoria son reactivados usando las mismas vías TCR.
La unión del antígeno-MHC al complejo TcR y el CD4 pueden participar en la adhesión de la célula presentadora y el linfocito Th durante el proceso de activación celular, pero son en realidad la proteína integrina LFA-1 en la superficie del linfocito T y la ICAM en la célula presentadora (APC) las más importantes en este tipo de interacción.
Es desconocido el papel de la región extracelular relativamente grande del CD45 durante las interacciones celular, pero la CD45 tiene distintas isoformas que cambian en tamaño dependiendo del estado de activación y maduración de los linfocitos Th. Por ejemplo, el CD45 se reduce en longitud luego de la activación de Th(CD45RA+ a CD45RO+), pero es desconocido el hecho de que este cambio influencia o no la activación. Se ha propuesto que un CD45RA+ más largo pueda disminuir la accesibilidad del receptor de células T a la molécula antígeno-MHC, por ende necesitando un aumento en la afinidad (y especificidad) del linfocito T para activarse. Una vez ocurrida la activación, el CD45 se acorta, permitiendo interacciones más fáciles y una posterior activación como linfocito T efector.
Verificación (señalización 2)
Una vez recibida la primera señal TcR/CD3, el linfocito T virgen debe activar una segunda vía bioquímica independiente, conocida como vía de Señalización 2. Este paso de "verificación" es una medida de protección que asegura que un linfocito T responde correctamente a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la exposición inicial al antígeno, la célula T presume que es autorreactivo. Esto conlleva a que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera por los cambios bioquímicos no protegidos de la Señalización 1). Las células anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas señales se llevan a cabo. Se cree que estas células circulan por el cuerpo sin ninguna función ni valor, hasta que mueren al final de su ciclo vital.
La segunda señal involucra la interacción entre el CD28 en la superficie de los linfocitos T CD4+ y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las CPA profesionales. Ambas moléculas, CD80 y CD86 activan el receptor CD28. Estas proteínas son también llamadas moléculas coestimulatorias.
Aunque el estadio de verificación es necesario para la activación de los linfocitos T vírgenes, la importancia de este es demostrada durante los mecanismos de activación similares en linfocitos T citotóxicos CD8+. Debido a que los linfocitos T CD8+ vírgenes no tienen preferencias ante material proveniente de fuentes externas, estas células T deben recaer en la activación de la CD28 para confirmar que están reconociendo un antígeno extraño (ya que la CD80/CD86 solo se expresa por CPA activas). Es por eso que la CD28 juega un papel importante en la disminución del riesgo de contraer una autoinmunidad por linfocitos T ante antígenos del organismo huésped (propio).
Una vez ambas vías de señalización han sido activadas, los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 son alterados, permitiéndole a la célula activarse en lugar de quedar en estado de anergia. Entonces la segunda señal se vuelve obsoleta; solo se requerirá de la primera señal para una futura activación. Esto también es cierto en linfocitos T de memoria, los cuales son ejemplo de inmunidad adquirida. Las respuestas más rápidas ocurren durante una reinfección, debido a que los linfocitos T de memoria ya han pasado por el proceso de confirmación y pueden crear células efectoras mucho más tempranamente.
Proliferación Una vez ambas señales estimulatorias son activadas dentro del linfocito T colaborador, la célula se permite iniciar el proceso de proliferar. Logra esto al liberar un potente factor de crecimiento celular llamado interleucina-2 (IL-2). Los linfocitos T activados también producen la subunidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otorgándoles de un receptor plenamente funcional que puede unirse a la IL-2, el cual a su vez activa las vías de proliferación.
En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores IL-2 en la misma célula, lo cual potencia el proceso de proliferación. Este fenómeno en el que células liberan citoquinas para alterar su propio comportamiento es conocido como autorregulación (o estimulación autocrina). Es de destacar que esta no es la única función de la IL-2 liberada (p. ej., los linfocitos NK también proliferan cuando entran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2 también puede unirse a otras células T en el área (estimulación paracrina).
Maduración Luego de muchas generaciones celulares, los linfocitos Th progenitores se diferencian en linfocitos Th efectores, linfocitos Th de memoria, y linfocitos Th supresores.
Linfocitos Th efectores: secretan citoquinas, proteínas o péptidos que estimulan o interaccionan con otros leucocitos, incluyendo linfocitos Th.
Linfocitos Th de memoria: retienen la afinidad por el antígeno de la célula T activada original, y son usados para actuar más tarde como células efectoras durante una segunda respuesta inmunitario (p. ej., si hay una reinfección del huésped más adelante).