miniaturadeimagen|Mecanismo de la neuroinflamación: una lesión hace que la microglía y los astrocitos segreguen citoquinas proinflamatorias, lo que provoca la muerte de las neuronas.
La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso. Puede iniciarse en respuesta a diversos estímulos, como infecciones, traumatismos craneoencefálicos, metabolitos tóxicos o ataque indebido de las células inmunitarias (autoinmunidad).
En el sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal, la microglía son las células inmunitarias (tienen también otras funciones) residentes (es decir, que forman parte del tejido nervioso, cuando otras células inmunitarias, como los glóbulos blancos, viajan entre los diversos tejidos del organismo) que se activan en respuesta a estos estímulos.
El SNC es una zona del cuerpo inmunológicamente privilegiada porque las células inmunitarias periféricas generalmente están bloqueadas por la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura especializada compuesta por astrocitos y células endoteliales. Sin embargo, las células inmunitarias periféricas circulantes pueden atravesar una BHE comprometida (dañada o perturbada) y encontrarse con neuronas y células gliales que expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, perpetuando la respuesta inmunitaria.
Aunque la respuesta inflamatoria se inicia para proteger el sistema nervioso central del estímulo, si esta respuesta se mantiene demasiado tiempo, el efecto puede ser peor y producirse una inflamación generalizada, así como una mayor infiltración de leucocitos en el SNC a través de la barrera hematoencefálica. Esto puede causar daños graves, porque los diferentes tipos de leucocitos han evolucionado para operar fuera del SNC. Si entran en él por un fallo de esta barrera, pueden atacar a las células nerviosas del propio organismo.
Causas La neuroinflamación se considera generalmente una inflamación crónica —a diferencia de la aguda— del sistema nervioso central. La inflamación aguda suele aparecer inmediatamente después de una lesión en el sistema nervioso central y se caracteriza por moléculas inflamatorias, activación de células endoteliales, depósito de plaquetas y edema tisular. En cambio, la inflamación crónica es la activación sostenida de células gliales y el reclutamiento, para este efecto, de otras células inmunitarias en el cerebro. La inflamación crónica se asocia típicamente con enfermedades neurodegenerativas. Entre las causas habituales de neuroinflamación crónica pueden citarse:
metabolitos tóxicos autoinmunidad envejecimiento microbios virus lesión cerebral traumática lesión de la médula espinal contaminación atmosférica humo de tabaco lesión por onda expansiva
Los virus, las bacterias y otros agentes infecciosos activan los sistemas de defensa del cuerpo, lo que provoca que las células inmunitarias protejan la zona afectada del daño. Algunos de estos patógenos pueden desencadenar una fuerte respuesta inflamatoria que comprometa la integridad de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, altere la dinámica de la inflamación en el tejido circundante. La localización, junto con el tipo de infección, puede determinar qué respuesta inflamatoria se activa y si actuarán citoquinas o células inmunitarias específicas.
Respuesta neuroinmune
Células gliales Las microglías son reconocidas como las células inmunitarias innatas del sistema nervioso central. Las microglías exploran activamente su entorno y modifican significativamente su morfología celular en respuesta a una lesión neuronal. La inflamación aguda en el cerebro se caracteriza típicamente por una rápida activación de las microglías. Durante este período, no hay respuesta inmunitaria periférica. Sin embargo, con el tiempo, la inflamación crónica causa degradación tisular y daño a la barrera hematoencefálica. Durante este tiempo, las microglías generan especies reactivas de oxígeno y liberan señales dirigidas a células inmunitarias periféricas para producir una respuesta inflamatoria.
Los astrocitos son las células gliales más abundantes en el cerebro. Participan en el mantenimiento y soporte de las neuronas y son un componente importante de la barrera hematoencefálica. Tras una lesión cerebral, como un traumatismo craneoencefálico, los astrocitos pueden activarse en respuesta a señales liberadas por neuronas lesionadas o microglía activada. Una vez activados, los astrocitos pueden liberar diversos factores de crecimiento y experimentar cambios morfológicos. Por ejemplo, tras una lesión, los astrocitos forman la cicatriz glial, compuesta por una matriz de proteoglicanos que se pensaba que dificultaba la regeneración de los axones de las neuronas. Sin embargo, estudios más recientes han revelado que esta cicatriz glial no es perjudicial, sino que resulta beneficiosa para la regeneración axonal.
Citoquinas Las citoquinas son un tipo de proteínas que regulan la inflamación, la comunicación celular y diversos procesos celulares, como el crecimiento y la supervivencia. Las quimiocinas son un subconjunto de citoquinas que regulan la migración celular, como la atracción de células inmunitarias a una zona infectada o lesionada. Diversos tipos de células en el cerebro, como la microglía, los astrocitos, las células endoteliales y otras células gliales, pueden producir citoquinas y quimioquinas (que también se escriben en español citocinas y quimiocinas).
Fisiológicamente, las quimioquinas y citoquinas funcionan como neuromoduladores que regulan la inflamación y el desarrollo. En el cerebro sano, si se produce una infección o lesión pequeña y manejable, las células secretan citoquinas para crear un entorno inflamatorio local que hace participar a la microglía y elimina la infección o lesión. Sin embargo, cuando se da la neuroinflamación, las células pueden mantener la liberación de citoquinas y quimioquinas, lo que puede comprometer la barrera hematoencefálica. Estas citoquinas atraen a la zona a células inmunitarias periféricas, que pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica comprometida y llegar al cerebro.
Las citoquinas comunes producidas en respuesta a una lesión cerebral incluyen: interleucina-6 (IL-6, que se produce durante la astrogliosis), interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Todas pueden inducir citotoxicidad neuronal.
Aunque las citoquinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular secundario, son necesarias para la reparación tisular. Por ejemplo, el TNF-α causa neurotoxicidad en las etapas tempranas de la neuroinflamación, pero contribuye al crecimiento tisular en etapas posteriores de la inflamación.
Respuesta inmunitaria periférica La barrera hematoencefálica es una estructura compuesta por células endoteliales y astrocitos que separa el cerebro de la sangre. Fisiológicamente, esto permite que el cerebro esté protegido de moléculas y células sanguíneas potencialmente tóxicas. Los astrocitos forman uniones estrechas y, por lo tanto, en una situación normal pueden regular estrictamente lo que atraviesa la barrera hematoencefálica y entra en el espacio intersticial.
Pero si se produce una lesión y la liberación sostenida de factores inflamatorios, como las quimioquinas, la barrera hematoencefálica puede verse comprometida, volviéndose permeable a los componentes de la sangre y a las células inmunitarias presentes en ella. Las células involucradas en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, como los macrófagos, los linfocitos T y los linfocitos B, pueden entonces entrar en el cerebro. Esto exacerba el entorno inflamatorio del cerebro y contribuye a la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración.
Lesión cerebral traumática El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una lesión cerebral causada por un golpe significativo en la cabeza. Tras este traumatismo se desencadenan mecanismos, tanto reparadores como degenerativos, que dan lugar a un entorno inflamatorio. A los pocos minutos de la lesión, se liberan citoquinas proinflamatorias que exacerban el daño tisular causado por el golpe. La citoquina IL-1β es una de ellas.
El TCE puede causar daños significativos a componentes vitales del cerebro, incluida la barrera hematoencefálica. La IL-1β provoca fragmentación del ADN y apoptosis, y junto con el TNF-α puede causar daño a la barrera hematoencefálica, haciendo que la atraviesen leucocitos. Se ha encontrado una mayor densidad de células inmunitarias activadas en el cerebro humano después de una conmoción cerebral.
Como las microglías son las células inmunitarias más abundantes en el cerebro, resultan muy importantes para reparar lesiones. Pero tienen un grave inconveniente: su capacidad para promover mecanismos de recuperación mediante factores antiinflamatorios se ve inhibida por su capacidad secundaria para producir una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias. Esto puede provocar daño cerebral persistente, ya que la cantidad de factores antiinflamatorios disminuye cuando las microglías producen un exceso de citoquinas proinflamatorias.
Las citoquinas producidas por las microglías, los astrocitos y otras células inmunitarias activan aún más las células gliales, aumentando la cantidad de factores proinflamatorios que impiden la recuperación de los sistemas neurológicos. La naturaleza dual de las microglías es un ejemplo de que la neuroinflamación puede ser beneficiosa o perjudicial según las condiciones en las que tiene lugar. miniaturadeimagen|Papel de la neuroinflamación en la fisiopatología del traumatismo craneoencefálico (creado con BioRender.com)
Lesión de la médula espinal Cuando se da una lesión de la médula espinal (LME) pueden distinguirse 3 fases distintas. La fase primaria o aguda ocurre de segundos a minutos después de la lesión, la fase secundaria ocurre de minutos a semanas más tarde, y la fase crónica ocurre de meses a años después.
Una LME primaria es causada por compresión (se aplasta) o transección (se rompe) de la médula espinal, lo que lleva a excitotoxicidad por glutamato, desequilibrios de iones de sodio y calcio, y daño por radicales libres. La neurodegeneración por apoptosis y desmielinización de las células neuronales causa inflamación en el lugar de la lesión. Esto conduce a una LME secundaria, cuyos síntomas incluyen edema, cavitación del parénquima espinal, gliosis reactiva y pérdida de función potencialmente permanente.
Durante la respuesta inflamatoria inducida por la lesión medular, se secretan varias citoquinas proinflamatorias, entre ellas la interleuquina 1β (IL-1β), la óxido nítrico sintasa (iNOS), el interferón gamma (IFN-γ), la interleuquina 6 (IL-6), la IL-23 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que activan la microglía local y atraen a diversas células inmunitarias, como los macrófagos. Esta microglía y estos macrófagos activados desempeñan un papel en la patogénesis de la lesión medular.
Tras infiltrarse en la zona dañada, los macrófagos experimentarán un cambio de un fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1. El fenotipo M2 se asocia con factores antiinflamatorios como IL-10, IL-4 e IL-13 y contribuye a la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Sin embargo, el fenotipo similar a M1 se asocia con citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno, que contribuyen a un mayor daño e inflamación.
Se ha demostrado que factores como los restos de mielina, que se forman en el sitio de la lesión debido a esta, inducen el cambio de fenotipo de M2 a M1. Una disminución de la población de macrófagos M2 y un aumento de la población de macrófagos M1 se asocia con inflamación crónica. La inflamación a corto plazo es importante para eliminar los restos celulares de la zona lesionada, pero si esta inflamación se vuelve crónica, a largo plazo conducirá a una mayor muerte celular y mayor daño, irradiado desde el punto afectado.
Envejecimiento