El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que incluye distintos subtipos definidos por características histopatológicas, inmunohistoquímicas y genómicas, con implicancias pronósticas y terapéuticas relevantes. La clasificación en subtipos moleculares, basada inicialmente en perfiles de expresión génica y posteriormente aproximada mediante inmunohistoquímica (receptores hormonales, HER2 y Ki-67), permite estratificar el riesgo, predecir la respuesta a tratamientos sistémicos y orientar la elección de terapias dirigidas. En la práctica clínica, la mayoría de los casos se agrupa en cuatro subtipos principales: Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido y basal-like/triple negativo, reconocidos en consensos internacionales y en la quinta edición de la clasificación de tumores de mama de la OMS.
Clasificación en subtipos moleculares Los subtipos moleculares de cáncer de mama se describieron inicialmente mediante estudios de expresión génica que identificaron grupos con patrones de firma molecular reproducibles y diferencias en la evolución clínica. Para su aplicación rutinaria, estos subgrupos se aproximan mediante inmunohistoquímica utilizando el estado de los receptores de estrógeno (RE), progesterona (RP), la sobreexpresión de HER2 y el índice de proliferación Ki-67.
Estadificación
El sistema de estadificación TNM para el cáncer de mama se basa en el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos (N), en las axilas o aún no se ha diseminado, y si el tumor se ha metastatizado (M) (es decir, si se ha propagado a una región más distante del cuerpo). Los tumores de mayor tamaño, de propagación nodal y metastásicos tienen un mayor número de estadiaje y un peor pronóstico.
La estadificación principal incluye:
Estadio 0: es una enfermedad pre-maligna o con marcadores positivos (a veces llamada CDIS: carcinoma ductal in situ). Sería el momento en que la célula se ha transformado recientemente en cancerígena, pero todavía no ha roto la membrana basal. Estadio 1: las células cancerígenas ya han superado la membrana basal, pero el tumor no supera los 2 cm de tamaño. Estadio 2: semejante al estadio 1 pero el tumor ya es mayor de 2 cm, pero no más de 5 cm ya que no se ha diseminado todavía a los ganglios linfáticos. Estadio 3: dentro de este estadio se tienen distintos clasificaciones en función del tamaño de la masa tumoral y de si los nódulos linfáticos están afectados o no.
Los estadios 1-3 se definen como los 'inicios' del cáncer y son potencialmente curables por ser en muchos casos operables.
El estadio 4 se define como cáncer en etapa 'avanzada' y/o cáncer metastásico porque el cáncer se diseminó hasta otros órganos del cuerpo. Este tipo de cáncer metastatiza con mayor frecuencia en los huesos, los pulmones, el hígado o el cerebro y tiene un mal pronóstico.
Tabla clínica aproximada Subtipo RE/RP HER2 Ki-67 (aprox.) Rasgos clínicos generales Luminal A RE positivo, RP positivo Negativo Bajo Buen pronóstico, alta sensibilidad a hormonoterapia. Luminal B (HER2-) RE positivo, RP variable o bajo Negativo Alto Riesgo intermedio-alto, uso frecuente de quimioterapia adicional. Luminal B (HER2+) RE positivo, RP variable Positivo Alto Biología luminal con dependencia de HER2; requiere terapia anti-HER2. HER2-enriquecido RE/RP negativos Positivo Alto Alta agresividad inicial, marcada sensibilidad a terapias anti-HER2. Basal-like / Triple negativo RE/RP negativos Negativo Alto Curso clínico agresivo, tratado principalmente con quimioterapia e inmunoterapia.
La interpretación de biomarcadores debe realizarse acorde a las guías actualizadas de ASCO/CAP para receptores hormonales y HER2.
Luminal A y Luminal B El subtipo Luminal A se caracteriza por un crecimiento lento y una elevada sensibilidad a la terapia endocrina, lo que permite limitar la intensidad de la quimioterapia. Por el contrario, el Luminal B presenta una proliferación celular más rápida (Ki-67 elevado) y requiere con mayor frecuencia el uso de quimioterapia adyuvante sumada a la hormonoterapia.
HER2-enriquecido Se define por la amplificación genética de HER2 en ausencia de receptores hormonales. Histológicamente suelen ser de alto grado. La llegada de los anticuerpos monoclonales y otras terapias dirigidas anti-HER2 ha transformado radicalmente su pronóstico, mejorando drásticamente la supervivencia.
Basal-like / Triple Negativo Este grupo carece de blancos terapéuticos hormonales o anti-HER2, por lo que la quimioterapia citotóxica sigue siendo la base del tratamiento sistémico. Muestra una tendencia a recaídas precoces y puede asociarse a mutaciones genéticas hereditarias como las del gen BRCA1.
Hoy en día, el cáncer de mama, como otras formas de cáncer, es considerado el resultado de daño ocasionado al ADN. Este daño proviene de muchos factores conocidos o hipotéticos (tales como la exposición a radiación ionizante). Algunos factores como la exposición a estrógenos llevan a un incrementado rango de mutación, mientras que otros factores como los oncogenes BRCA1, BRCA2, y p53 causan reparo disminuido de células dañadas.
Los humanos no son los únicos mamíferos capaces de desarrollar cáncer de mama. Las perras, gatas y algunos tipos de ratones, principalmente el ratón doméstico, son susceptibles de desarrollar cáncer de mama que se sospecha es causado por mutagénesis insercional aleatoria por el virus del cáncer de mama en el ratón (MMTV). La sospecha de la existencia de origen viral del cáncer de mama es controversial, y la idea no es mayormente aceptada por la falta de evidencia definitiva o directa. Hay mucha mayor investigación en el diagnóstico y tratamiento del cáncer que en su causa de origen.
Edad El riesgo de padecer cáncer de mama se incrementa con la edad ya que la mayoría de las veces se detecta cuando la mujer alcanza los 50 años o posteriores a ellos, pero el cáncer de mama tiende a ser más agresivo cuando ocurre en mujeres jóvenes. La mayoría de los casos de cáncer de mama avanzado se encuentran en mujeres de más de 50 años. Las mujeres tienen 100 veces más probabilidades de sufrir cáncer de mama que los hombres.
Para una mujer que vive más allá de los 90 años la probabilidad de tener cáncer de mama durante toda su vida es de 12,5 % o 1 en 8.
Un tipo de cáncer de mama que ocurre y es especialmente agresivo y desproporcional en las mujeres jóvenes es el cáncer de mama inflamatorio. Suele ser descubierto en el estadio III o estadio IV. También es característico porque normalmente no se presenta con masa por lo tanto no es detectado con mamografía o ecografía. Se presenta con los signos y síntomas de una mastitis.
Mutaciones genéticas Hay 1868 genes asociados con el cáncer de mama.
Aproximadamente 5 % de las pacientes con cáncer de mama (representadas en color rojo) «heredan» una forma peculiar de genes que le hacen susceptibles a la enfermedad. Aunque es más frecuente que sean factores externos los que predisponen a una mujer al cáncer de mama, un pequeño porcentaje conlleva una predisposición hereditaria a la enfermedad.
Dos genes, el BRCA1 y el BRCA2, han sido relacionados con una forma familiar rara de cáncer de mama. Las mujeres cuyas familias poseen mutaciones en estos genes tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollarán cáncer de mama. Conjuntamente con la mutación del oncogén p53 característica del síndrome de Li-Fraumeni estas mutaciones determinarían aproximadamente el 40 % de los casos de cáncer de mama hereditarios (5-10 % del total), sugiriendo que el resto de los casos son esporádicos. Recientemente se ha encontrado que cuando el gen BRCA1 aparece combinado con el gen BRCA2 en una misma persona, incrementa su riesgo de cáncer de mama incluso en un 87 %.
Se han verificado otros cambios genéticos asociados a determinados datos clínicos de cáncer de mama, por lo que no solo se utilizan como marcadores moleculares, sino también como factores pronósticos y predictivos. Por ejemplo, las mutaciones en el gen TP53 suele estar relacionado con niveles altos en el biomarcador Ki67, tumores luminales B y alto grado histológico. Este tipo de mutaciones suele ir unida a resistencia a tratamiento con inhibidores de aromatasa, hecho muy importante a la hora de elegir un tratamiento adecuado para el paciente. Del mismo modo una mutación importante a nivel predictivo (positivo para terapia con Ais)en cáncer de mama luminal, aunque no muy abundante, sería la concerniente a GATA3. Además para cánceres de tipo luminal A, con bajo índice de proliferación (Ki67)se han detectado mutaciones en los genes MAP3K1 y MAP4K2 (diana del primero) que estarían asociados a un buen pronóstico y que explicarían, debido a sus dianas (ERK o JNK) la insensibilidad por pérdida de señalización o la acumulación de mutaciones.
Otros cambios genéticos que aumentan el riesgo del cáncer de mama incluyen mutaciones del gen PTEN (síndrome de Cowden), STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) y CDH1 mutado en el 50.5 % de los tumores lobulares(Cadherina-E); su frecuencia y aumento del riesgo para el cáncer de mama aún no se conoce con exactitud. En más del 50 % de los casos se desconoce el gen asociado al cáncer de mama heredado. En comparación con países con población totalmente caucásica, la prevalencia de estas mutaciones en la población de América Latina es posiblemente menor.
A través de la secuenciación de 560 genomas de pacientes con cáncer de mama, se identificaron cinco nuevos genes cancerígenos (MED23, FOXP1, MLLT4, XBP1 y ZFP36L1) para los cuales la evidencia era previamente ausente o equívoca, o para los cuales las mutaciones indican que el gen actúa en el cáncer de mama de una manera recesiva en lugar de dominante.
Hormonas Los estrógenos exógenos, en especial los utilizados en la terapia de sustitución hormonal junto a la predisposición genética, constituyen los elementos de mayor peso en la aparición del cáncer de mama. Muchas mujeres toman este tipo de terapia para reducir los síntomas de la menopausia. También se ha descrito un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman anticonceptivos orales.
Entre los factores asociados a hormonas femeninas y una mayor frecuencia de cáncer de mama se incluyen la precocidad en la madurez sexual (antes de los 12 años), la menopausia después de los 50 años, la nuliparidad y el primer embarazo a término logrado después de los 30 o 35 años. Por otro lado, si la primera menstruación ocurre después de los 12 años, la menopausia es antes de los 50 años, o el primer embarazo ocurre antes de los 10-20 años que sigue a la primera menstruación, el riesgo de cáncer de mama es menor.[
Existen conclusiones definitivas sobre una asociación entre el aborto practicado en el primer trimestre de la gestación y el riesgo posterior de cáncer de mama.
Estudios epidemiológicos han sugerido que una dieta con alto contenido de fitoestrógenos, que son compuestos polifenólicos similares al estradiol y presentes en plantas tales como soya, cereales y otros 300 vegetales y legumbres, puede estar asociada con baja incidencia de cáncer de mama, sin embargo los estudios científicos siguen arrojando conlusiones contradictoras.
Referencias Felicia Marie et al. Cáncer de mama en México: una prioridad apremiante (en español). Salud pública Méx [online]. 2009, vol.51, suppl.2 [cited 2010-06-03], pp. s335-s344. ISSN 0036-3634. doi: 10.1590/S0036-36342009000800026.
Categoría:Cáncer de mama Categoría:Oncología