El cáncer de origen primario desconocido (CUP, por sus siglas en inglés: Cancer of Unknown Primary) es un conjunto heterogéneo de neoplasias caracterizadas por metástasis en las que no es posible identificar el tejido de origen del tumor primario tras una evaluación diagnóstica clínica y patológica estandarizada. A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas oncológicas, el CUP continúa representando aproximadamente entre el 1 y el 3 % de todos los nuevos diagnósticos de cáncer.

Desde el punto de vista clínico, el CUP supone un importante desafío diagnóstico y terapéutico. Aunque alrededor de un 20 % de los pacientes presenta subtipos con pronóstico favorable y sensibilidad al tratamiento, la mayoría de los casos se asocian a un pronóstico desfavorable, y la quimioterapia empírica convencional suele mostrar una eficacia limitada. La dificultad para identificar el origen tumoral condiciona tanto la selección del tratamiento como el acceso a terapias dirigidas o inmunoterapia, que en muchos sistemas sanitarios dependen del diagnóstico del tejido de origen.

En este contexto, el uso de herramientas genómicas avanzadas ha emergido como una estrategia prometedora para mejorar tanto el diagnóstico como la personalización del tratamiento en pacientes con CUP.

Diagnóstico

Diagnóstico clinicopatológico

El diagnóstico inicial del cáncer de origen primario desconocido se basa en una evaluación clinicopatológica exhaustiva que incluye la historia clínica, estudios de imagen, biopsia del tumor metastásico e inmunohistoquímica. Sin embargo, incluso tras una revisión especializada, solo una minoría de los casos logra resolverse mediante estos métodos convencionales.

El análisis histológico suele revelar subtipos como adenocarcinoma, carcinoma poco diferenciado, carcinoma neuroendocrino o carcinoma escamoso, pero estas características rara vez son suficientes para identificar de forma concluyente el tejido de origen.

Perfil genómico y secuenciación de nueva generación

La perfilación genómica ha demostrado aportar información adicional relevante tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. La secuenciación de paneles multigénicos permite identificar mutaciones accionables en aproximadamente un tercio de los tumores CUP, aunque su capacidad diagnóstica es limitada.

La secuenciación del genoma completo y del transcriptoma completo (WGTS, por sus siglas en inglés) ha mostrado un rendimiento diagnóstico superior. Este enfoque permite detectar mutaciones puntuales, variantes estructurales, alteraciones en el número de copias y firmas mutacionales asociadas a exposiciones específicas, como el tabaquismo o la radiación ultravioleta, que pueden aportar evidencia indirecta sobre el origen tumoral. Además, WGTS ha demostrado ser factible utilizando muestras clínicas rutinarias fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE), lo que facilita su aplicación en la práctica clínica.

CUPPA: predicción algorítmica del tejido de origen

El algoritmo CUPPA (Cancer of Unknown Primary Prediction Algorithm) utiliza datos genómicos derivados de WGTS para predecir el tejido de origen del tumor mediante técnicas de aprendizaje automático. Este modelo integra características del ADN y del ARN y ha sido entrenado con miles de tumores de origen conocido.

La aplicación de CUPPA ha permitido asignar un tejido de origen probable en hasta el 71 % de los casos no resueltos mediante la revisión clinicopatológica convencional. Las predicciones de alta probabilidad han mostrado una elevada concordancia con la interpretación patológica apoyada en datos genómicos, lo que sugiere una alta especificidad del método.

Flujo de trabajo del diagnóstico y predicción del tejido de origen utilizando WGTS

thumb|Diagrama de flujo del diagnóstico de CUP utilizando WGTS. Imagen de creación propia basada en lo descrito por Rebello et al., 2025.

El diagrama ilustra el enfoque integrado utilizado en pacientes con CUP según Rebello et al., 2025. Es una creación propia basada en el artículo. Comienza con la obtención de muestras tumorales y sanguíneas, seguido de una revisión clinicopatológica y la asignación del tejido de origen probable, y la extracción de material genético de las muestras. Posteriormente, se realiza WGTS y se aplican algoritmos de predicción como CUPPA, cuyo rendimiento se compara con la interpretación clínica y patológica convencional para evaluar la concordancia y mejorar la precisión diagnóstica.

Tratamientos

Quimioterapia e inmunoterapia

Tradicionalmente, el tratamiento del CUP se ha basado en quimioterapia empírica, especialmente en pacientes con pronóstico desfavorable. No obstante, la eficacia de este enfoque es limitada y se asocia a una baja supervivencia en muchos casos.

La inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunitario, ha mostrado beneficios en subgrupos seleccionados de pacientes, especialmente aquellos con alta carga mutacional tumoral o inestabilidad de microsatélites.

Terapias dirigidas

La identificación de alteraciones genómicas accionables ha ampliado las opciones terapéuticas en pacientes con CUP. Un porcentaje significativo de estos tumores presenta mutaciones, firmas mutacionales o defectos en la reparación del ADN, como la deficiencia en recombinación homóloga, que pueden orientar el uso de terapias dirigidas o inhibidores de PARP.

Papel del análisis genómico en la selección del tratamiento

El uso de WGTS ha demostrado aumentar de forma significativa el número de pacientes con CUP que podrían beneficiarse de tratamientos estándar o de la inclusión en ensayos clínicos. La integración de información diagnóstica y terapéutica ha permitido identificar opciones de tratamiento potenciales en aproximadamente el 79 % de los pacientes, frente al 59 % cuando se utilizan únicamente paneles génicos.

Investigación actual

La investigación actual en cáncer de origen primario desconocido se centra en la integración de tecnologías genómicas avanzadas para mejorar el diagnóstico y la personalización terapéutica. La combinación de secuenciación del genoma completo y del transcriptoma con algoritmos de aprendizaje automático como CUPPA representa un avance significativo en la caracterización molecular de estos tumores.

Asimismo, el uso de ADN libre circulante (cfDNA) ha emergido como una alternativa prometedora cuando el tejido tumoral no está disponible. En pacientes con una fracción tumoral elevada de cfDNA, la secuenciación del genoma completo del cfDNA ha permitido realizar predicciones fiables del tejido de origen en una proporción relevante de casos.

Aunque estos enfoques han demostrado viabilidad clínica y potencial impacto terapéutico, se considera necesaria su validación prospectiva antes de su adopción generalizada en la práctica clínica rutinaria.

Referencias

Categoría:Cáncer Categoría:Oncología Categoría:Neoplasias