La proteína YEATS2 (YEATS domain-containing protein 2) está codificada por el gen YEATS, localizado en el cromosoma 3, región q27.1, en el cariotipo humano.
Como indica su nombre, pertenece a la familia YEATS, que consiste en un grupo de proteínas nucleares que poseen un dominio YEATS. Este dominio es una región conservada que actúa como “lector epigenético” de modificaciones postraduccionales, particularmente la acetilación y la crotonilación de residuos de lisina. Es decir, este dominio no altera el ADN ni las histonas, sino que identifica señales químicas específicas de las histonas y recluta otros complejos que regulan la expresión génica. La denominación YEATS proviene de las letras iniciales de las primeras proteínas en las que se identificó dicho dominio: YAF9, ENL, AF9, TAF14 y SAS5.
La YEATS2, en particular, es un componente del Complejo ATAC (Ada-Two-A-containing complex). Esto es, tras identificar señales adecuadas, ayuda a direccionar el complejo ATAC, que, a su vez, promueve el relajamiento de la cromatina y, consecuentemente, la activación de la transcripción.
Estructura bioquímica: organización estructural y características moleculares
Las principales características moleculares de esta proteína son: Primaria
La cadena posee 1.422 aminoácidos. El peso de la molécula es 150.782.
Proteína de 585 aminoácidos en la isoforma principal humana. Peso molecular aproximado: 65 kDa.
Su estructura le permite servir de puente entre el metabolismo de los acil-CoA (como acetil-CoA y crotonil-CoA) y la remodelación de la cromatina, actuando como integrador metabólico y epigenético en el núcleo.
Secundaria Dominios Hélices alfa Láminas β, dominio YEATS (aa 200-340) N-terminal C-terminal Histona fold miniatura |460x460px |Organización espacial de sus hélices y láminas β, el dominio YEATS y de las regiones intrínsecamente desordenadas. Elaboración propia.|no La proteína YEATS2 presenta una estructura bioquímica característica de la familia YEATS, destacando especialmente su dominio YEATS conservado en la región N-terminal. Este dominio tiene una “jaula aromática” capaz de reconocer y unir marcas epigenéticas mediante interacciones de apilamiento π-π, fundamental para la función lectora epigenética de la proteína.
Respecto a la organización estructural, es necesario destacar que el dominio YEATS está compuesto por una arquitectura plegada que permite la flexibilidad estructural necesaria para acomodar diferentes grupos acilo en su cavidad aromática. Su estructura está compuesta por una combinación de hélices α y regiones de lazo desordenadas que conectan distintos dominios estructurales. En su núcleo se observan motivos helicoidales y láminas β que conforman el dominio YEATS. Este dominio estructurado contrasta con extensas regiones periféricas intrínsecamente desordenadas, lo que permite que la proteína pueda llevar a cabo sus funciones.
Además del dominio YEATS, la proteína YEATS2 suele presentar regiones C-terminales responsables de interacciones con otros componentes del complejo ATAC, como TADA2A, GCN5 y ZZZ3, consolidando su papel como subunidad de andamiaje en el complejo acetiltransferasa.
Por otro lado, la especificidad de YEATS2 para H3K27 está determinada por la disposición espacial de residuos internos (como Y262 y W282) dentro del dominio YEATS, que estabilizan las interacciones con los grupos modificados.
Localización subcelular La proteína YEATS2 se localiza en el núcleo celular. Esto se debe a su función como lectora de modificaciones de histonas y como parte del complejo ATAC, un complejo de acetiltransferasa de histonas que regula la transcripción génica mediante la remodelación de la cromatina. Estudios de interacción muestran que YEATS2 reconoce marcas acetiladas, crotoniladas y benziladas de la histona H3, y recluta el complejo ATAC hacia regiones específicas del ADN nuclear para activar la transcripción
Algunas de las características que hacen que esta proteína sea esencial en el núcleo son:
YEATS2 actúa exclusivamente en el núcleo, donde reconoce modificaciones epigenéticas en histonas y participa en el control de programas transcripcionales. La funcionalidad de YEATS2 está vinculada a la regulación de genes asociados a procesos de supervivencia celular y proliferación. Su papel nuclear se correlaciona con su capacidad de unir el complejo ATAC a promotores y potenciadores activos. Por otro lado, los dominios que hacer posible la localización subcelular de YEATS2 están principalmente relacionadas con su dominio YEATS y sus regiones asociadas al reclutamiento de complejos proteicos nucleares. El dominio YEATS es fundamental, ya que mediante este reconoce y se une específicamente a histonas acetiladas y crotoniladas, facilitando la localización y el anclaje de YEATS2 en la cromatina dentro del núcleo..
Dominio YEATS: Responsable de la interacción con marcas acetiladas, crotoniladas y benziladas de la histona H3, esencial para el reclutamiento del complejo ATAC y el posicionamiento nuclear de la proteína. Región C-terminal: Esta región interactúa con otros componentes de los complejos de acetiltransferasa de histonas (como TADA2A, GCN5 y ZZZ3), lo que favorece la permanencia de YEATS2 en el entorno nuclear. No se han identificado secuencias clásicas de señal de localización nuclear (NLS) en YEATS2, pero el dominio YEATS y las interacciones proteicas median eficazmente su retención en el núcleo.
Isoformas/variantes principales de YEATS2 La proteína YEATS2 presenta varias isoformas derivadas de eventos de splicing alternativo de su gen. Estas variantes corresponden a diferentes transcritos del gen YEATS2 que codifican formas proteicas con diferencias, principalmente, en la región C-terminal, región no esencial para el dominio YEATS, lo que puede modificar estabilidad o sus propiedades funcionales e regulatorias, influyendo en su capacidad para interactuar con el complejo ATAC. Además, algunas isoformas son específicas de determinados tejidos, mientras que otras pueden expresarse en varios tejidos, lo que sugiere una regulación diferencial dependiente del contexto celular.
El gen YEATS2 codifica múltiples transcritos gracias al splicing alternativo, lo que genera distintas isoformas proteicas. La mayoría de las isoformas mantienen el dominio YEATS conservado, esencial para la función como lector epigenético, pero pueden diferir en regiones N-terminales o C-terminales, afectando potencialmente su interacción con otros componentes del complejo ATAC.
Las variaciones entre las isoformas pueden modificar la eficiencia de reclutamiento a la cromatina, la interacción con otras proteínas y la localización precisa dentro del núcleo. En modelos animales como ratón y Drosophila también se han descrito variantes homólogas, lo que sugiere una conservación evolutiva del mecanismo de generación de isoformas.
Regulación funcional de la proteína miniaturadeimagen|Esquema visual del funcionamiento de YEATS2. Elaboración propia. La regulación funcional de la proteína YEATS2 se fundamenta en su función como lectora epigenética de las modificaciones postraduccionales presentes en las histonas, particularmente la acetilación y crotonilación de residuos de lisina. A través del reconocimiento de estas marcas, principalmente en la histona H3, YEATS2 media el reclutamiento del complejo ATAC, un ensamblaje con actividad acetiltransferasa que favorece la descompactación de la cromatina y, como resultado, promueve la activación de la transcripción génica.
Además, YEATS2 controla la expresión de genes implicados en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular al dirigir el complejo ATAC hacia promotores y potentes reguladores de genes activos. Su actividad funcional es regulada adicionalmente por modificaciones propias, como la O-GlcNAcilación, que incrementa su afinidad por la cromatina y potencia su efecto en tumorigénesis, especialmente en cáncer de pulmón y hepatocarcinoma.
Por otro lado, es importante mencionar que YEATS2 puede ser un blanco terapéutico, pues su inhibición reduce la proliferación, migración y viabilidad celular en varios modelos de cáncer.
En suma, YEATS2 actúa como un “nexo epigenético” entre señales metabólicas, remodelado de cromatina y programas de transcripción, y su función es regulada por modificaciones postraduccionales y asociaciones proteicas dentro del núcleo.
Procesos Celulares YEATS2 actúa como una reguladora epigenética, participando en la activación de genes relacionados con el crecimiento y la proliferación celular. Esta proteína forma parte del complejo ATAC (ADA Two A-containing), un complejo de acetiltransferasas de histonas implicado en la remodelación de la cromatina, principalmente de la histona H3 y H4. Estas modificaciones promueven la activación de genes implicados en funciones celulares esenciales.
La YEATS2 actúa como una lectora epigenética de marcas de acil‑histonas: su dominio YEATS presenta una “caja aromática” (residuos como Y262 y W282) que permite reconocer diversos tipos de modificaciones «acyl», incluyendo acetilación (H3K27ac), crotonilación (H3K27cr) y benzoylación (H3K27bz). Al reconocer estas marcas, YEATS2 recluta el complejo ATAC (Ada‑Two-A-Containing), que contiene histona acetiltransferasas como GCN5/PCAF, para depositar acetilaciones en H3K9 en promotores de genes clave (como MYC, ETS1, o genes ribosomales), favoreciendo la apertura de la cromatina y la activación de la transcripción. Además, YEATS2 también puede interactuar con proteínas no-histonas modificadas, como la subunidad p65 de NF‑κB, reconociendo su acetilación y promoviendo la transcripción de genes implicados en evasión inmune (por ejemplo, PD‑L1). Es decir, la YEATS2 reconoce modificaciones químicas en las histonas, como la acetilación y crotonilación de lisinas, principalmente en la histona H3 (H3K27ac, H3K9cr), y dirige el complejo ATAC hacia esas regiones activas del genoma, manteniendo niveles de acetilación de la historia H3 en los promotores de genes esenciales, favoreciendo su expresión. Así, YEATS2 detecta las marcas epigenéticas y promueve la transcripción genética.
Este mecanismo asegura que la acetilación de histonas ocurra de manera dirigida, facilitando la expresión de genes implicados en la proliferación, la diferenciación y la respuesta celular al entorno.
Su sobreexpresión ha sido observada en cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), donde la reducción de YEATS2 conduce a la disminución de la proliferación celular, la formación de colonias y la activación de genes de proteínas ribosómicas. El silenciamiento de YEATS2 en carcinoma hepatocelular (HCC) induce senescencia celular mediante la vía p53/p21 y reduce significativamente el crecimiento tumoral in vivo.
Además, en carcinoma de cabeza y cuello, la inhibición de YEATS2 disminuye la viabilidad, provoca apoptosis y reduce la migración e invasión, lo que sugiere su papel en vías de señalización específicas e influencia sobre el metabolismo y respuesta al estrés celular. En conjunto, YEATS2 actúa como un regulador epigenético central que conecta la acetilación de histonas con la activación de programas de transcripción esenciales para la proliferación y supervivencia celular. Dado su papel en múltiples tipos de cáncer y su impacto en la diferenciación, señalización y metabolismo celular, se investiga como posible blanco terapéutico.
Importancia médica y relación con enfermedades Alteraciones en la expresión de YEATS2 se han asociado con distintos tipos de cáncer, incluyendo sarcomas y tumores sólidos.