derecha|miniaturadeimagen|300x300px| Una transición alostérica de una proteína entre estados R y T, estabilizada por un agonista, un inhibidor y un sustrato.

La palabra alostérico fue acuñada para calificar el mecanismo de inhibición por retroalimentación ejercido sobre las enzimas reguladoras bacterianas por sus ligandos reguladores. A diferencia del mecanismo clásico de inhibición por exclusión mutua debido al impedimento estérico, el mecanismo alostérico de inhibición por retroalimentación ocurre entre sitios no superpuestos, estereoquímicamente distintos para los sustratos y los ligandos reguladores. El mecanismo subyacente propuesto inicialmente para explicar el cambio conformacional se basaba en la teoría del ajuste inducido propuesta por Koshland para la especificidad de acción enzimática. El ajuste ocurre “solo después de que un cambio en la forma de la molécula enzimática haya sido inducido por el sustrato”. Por analogía, la unión del ligando regulador induciría a la proteína a adoptar la conformación adecuada.

El nuevo concepto proponía que, en lugar de ser inducido por el ligando, el cambio conformacional se establece como un equilibrio preformado entre unos pocos estados discretos —independientes de la estructura y ocupación del ligando— que son estabilizados diferencialmente por los ligandos. Este mecanismo de selección conformacional se convirtió en una de las hipótesis principales del modelo de Monod-Wyman-Changeux (MWC), concebido en 1965.

En bioquímica, el modelo Monod–Wyman–Changeux (Modelo MWC, también conocido como modelo de simetría o modelo concertado) describe las transiciones alostéricas de las proteínas formadas a partir de subunidades idénticas. El modelo fue propuesto por Jean-Pierre Changeux en su tesis doctoral y descrito por Jacques Monod, Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux. Contrasta con el modelo secuencial y la presentación del sustrato.

El concepto de dos estados simétricos distintos es el enfoque principal del modelo MWC. La idea es que las proteínas reguladas, tal como lo hacen las enzimas y receptores, coexisten en diferentes estados interconvertibles en ausencia de cualquier regulador. La relación entre los diferentes estados conformacionales está determinada por el equilibrio térmico. Este modelo está definido por las siguientes reglas:

+ Tabla 1. Postulados del modelo MWC. Postulados del modelo 1. Las proteínas alostéricas son oligómeros de monómeros que ocupan posiciones equivalentes. 2. Poseen al menos un eje de simetría. 3. Cada subunidad de la proteína tiene dos estados conformacionales: T (tenso) y R (relajado). 4.Todas las subunidades del oligómero de proteína están en la misma conformación, todas en T o todas en R. 5. Las constantes de disociación de un efector alostérico para el estado T y R son diferentes estructuralmente. 6. Se conserva la simetría molecular a pesar de que una proteína alostérica cambie de un estado al otro.

Una proteína alostérica es un oligómero de protómeros que está relacionado simétricamente (para la hemoglobina, por ejemplo, que las cuatro subunidades son funcionalmente idénticas). Cada protómero puede existir en (al menos) dos estados conformacionales, designados T y R; estos estados están en equilibrio independientemente de que el ligando esté unido o no al oligómero. El ligando puede unirse a un protómero en cualquier conformación. Sólo el cambio conformacional altera la afinidad de un protómero por el ligando. Los reguladores simplemente desplazan el equilibrio hacia un estado u otro. Por ejemplo, un agonista estabilizará la forma activa de un receptor farmacológico. Fenomenológicamente, parece como si el agonista provocara la transición conformacional. Una característica crucial del modelo es la disociación entre la función de unión (la fracción de proteína unida al regulador) y la función de estado (la fracción de proteína bajo el estado activado), véase más abajo. En los modelos denominados de “ajuste inducido”, dichas funciones son idénticas.

Estado T y R miniaturadeimagen|Estado T y R en la regulación alostérica. En el modelo histórico, los protómero, pueden presentarse en dos estados conformacionales diferentes: estado “R” (para relajado) o “T” (para tenso). Dichas transiciones entre estados ocurren de forma simultánea, es decir que todos los protómeros deben estar en el mismo estado. Dicho de otra forma, todas las subunidades de la molécula deben estar en estado R o T sin excepción. Este modelo no permite proteínas con subunidades en diferentes estados debido a que podrían romper la simetría de proteína. El estado R tiene una mayor afinidad hacia el ligando a comparación del estado T. Debido a esta afinidad, aunque el ligando puede unirse a la subunidad cuando está en cualquier estado, la unión de un ligando aumentará el equilibrio a favor del estado R.

El modelo explica las propiedades de unión sigmoidea (es decir, explica la cooperatividad positiva) debido a que el cambio en la concentración de ligando dentro de un rango pequeño conlleva a un aumento significativo en la proporción de moléculas en el estado R y, por lo tanto, a una relación significativa entre el ligando a la proteína. No puede explicar la cooperatividad negativa.

A continuación, el modelo es representado por dos ecuaciones que expresan la ocupación fraccionaria del sitio de unión del ligando ( ) y la fracción de las proteínas en el estado R ( ):

Para los valores de este representa la constante alostérica, es decir es el valor numérico de la representación de las proteínas en los estados T y R que están en ausencia de ligando, por otro lado, indica la relación presente entre las afinidades de los estados R y T por el ligando, y , representa la concentración normalizada de ligando. No es notorio que para es una forma de la ecuación de Adair, pero de hecho es, como se puede ver al multiplicar las expresiones entre paréntesis y comparar los coeficientes de las potencias de con correspondiente coeficientes en la ecuación de Adair.

La popularidad del modelo MWC tiene más peso en las áreas de enzimología y farmacología, sin embargo, se ha demostrado que el modelo es inadecuado en algunos casos. Por otro lado, un ejemplo de una aplicación exitosa del modelo es la regulación de la función de la hemoglobina. Varios autores han propuesto extensiones del modelo para redes de proteínas. Edelstein argumentó que el modelo MWC daba una mejor explicación de los datos de hemoglobina de lo que podía hacerlo el modelo secuencial. Él y Changeux aplicaron el modelo a la transducción de señales. Changeux ha analizado el estado del modelo después de 50 años.

Hipótesis del modelo de Monod-Wyman-Changeux

Cuando el ligando se encuentra ausente los dos estados R y T, establecen un equilibrio llamado la constante alostérica. L0=T0/R0. El ligando se une a cada estado con constantes de disociación Kr y Kt “son las mismas para todos los sitios homólogos en cada uno de los dos estados”. El mecanismo de transducción de señales resulta exclusivamente del desplazamiento, o cambio conformacional, del equilibrio espontáneo entre los estados R y T.

Tomando en cuenta lo anterior se formula una ecuación termodinámica basada en la transición conformacional de los protomeros.

con la isomerización constante:

En un sistema de protómeros que interactúan entre sí, la energía libre F de la transición (s↔r), propone que depende de la fracción de protómeros que ya se encuentran en el estado r y se expresa como

La constante de isomerización puede simplificarse como .

El modelo predice las respuestas a señales reguladores específicas de acuerdo con el valor de la energía libre de interacción entre los protómeros. Este modelo sienta las bases para un mecanismo termodinámico general de selección conformacional (30). Fue documentado en el caso de proteínas globulares y receptores farmacológicos acoplados a proteínas G. Otra generalización del modelo MWC fue propuesta por Wyman. Se basa en que las respuestas de un sistema macromolecular están ligadas a una diversidad de variables químicas y, por ende, a sistemas grandes como las hemocianinas. Después se sugirió otro mecanismo del modelo según Koshland, Nemethy y Filmer, que postula múltiples estados conformacionales que tienen cambios terciarios adaptados para encajar en la estructura del ligando. Proteínas alostéricas y cooperatividad miniaturadeimagen|Subunidades de la hemoglobina Changeux define las proteínas alostéricas como "Oligómeros resultantes del ensamblaje de cada unidad alostérica, llamada protómeros, asociados de tal manera que la molécula posee al menos un eje de simetría. La conformación de cada protómero está limitada por su asociación con los otros". De este modo, podemos comprender que las subunidades de las proteínas alostéricas o bien, de las estructuras oligoméricas, no funcionan de manera independiente, si no que su estructura y función se ven influidas por las subunidades que la rodean. Tal es el caso de la hemoglobina, cuya estructura está formada a partir de un tetrámero, es decir, está conformada a partir de 4 subunidades (2 subunidades alfa y 2 subunidades beta) de modo que cuando una molécula de oxígeno se une a una subunidad, las otras subunidades aumentan su afinidad por el oxígeno. Este cambio ocurre porque toda la estructura pasa de un estado T a un estado R.

De modo que para comprender el comportamiento de las diferentes subunidades presentes en las proteínas alostéricas hay que entender que las subunidades están conectadas estructuralmente, de modo que, si una subunidad sufre un cambio, las demás tienden a cambiar al estar mutuamente coordinadas por la simetría del oligómero, permitiendo así la cooperatividad, definida como: El efecto de una molécula de ligando transmitida a todas las subunidades.

Proteínas de membrana Un nivel crítico de organización supramacromolecular es la membrana celular y sus proteínas componentes que median la comunicación intercelular y la propagación de señales. En la década de 1960, se sugirió que el concepto de interacción alostérica podría extenderse a proteínas de membrana, en especial aquellas que median la transmisión sináptica. Se observaron restricciones de simetría como consecuencia de la integración de las proteínas en la membrana. Primero, los ejes de rotación de orden dos son perpendiculares o coplanares con la membrana; segundo, los ejes de orden superior a dos necesariamente son perpendiculares a la bicapa. Curiosamente, los ejes de simetría perpendiculares a la membrana confieren una polaridad transversal, es decir, una cara externa distinta a la citoplasmática.

Dos principales categorías de proteínas de membrana alostéricas son los canales iónicos regulados por ligando y los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs).

Canales iónicos regulados por ligando Esta familia de proteínas incluye importantes receptores de neurotransmisores que incorporan un canal iónico.

Familia del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR): El primer receptor identificado, canal iónico y activado por ligando. Es una proteína de membrana integral con cinco subunidades idénticas u homólogas organizadas simétricamente alrededor de un canal central. Esta estructura está conservada en una superfamilia de receptores pentaméricos que incluye receptores de 5-HT3, GABAA, glicina, y algunos de glutamato e histamina. Los ortólogos bacterianos de los nAChRs también funcionan como canales regulados por ligando. Sus estructuras muestran una sorprendente conservación del núcleo en la superfamilia de receptores pentaméricos desde procariotas hasta eucariotas.