La esteroide 21-hidroxilasa es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CYP21A2. La proteína es una enzima que hidroxila los esteroides en la posición C21 de la molécula.Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público de "NCBI: CYP21A2 citocromo P450 familia 21 subfamilia A miembro 2". RefSeq. Centro Nacional de Información Biotecnológica. Recuperado el 30 de noviembre de 2020. Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplásmico e hidroxila esteroides en la posición 21. Su actividad es necesaria para la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Su actividad es necesaria para la síntesis de hormonas esteroideas como el cortisol y la aldosterona. Las mutaciones en este gen causan hiperplasia suprarrenal congénita. Un pseudogén relacionado se localiza cerca de este gen; se cree que los eventos de conversión génica que implican al gen funcional y al pseudogén explican muchos casos de deficiencia de 21-hidroxilasa esteroidea. Se han encontrado dos variantes de transcripción de este gen que codifican isoformas diferentes.Ryan KJ, Engel LL (March 1957). "Hydroxylation of steroids at carbon 21" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 225 (1): 103–14. doi:10.1016/S0021-9258(18)64913-0. PMID 13416221. Archivado (PDF) del original el 25 Marzo 2020. Revisado 17 Octubre 2009. Las convenciones de denominación de las enzimas se basan en el sustrato sobre el que actúan y el proceso químico que realizan. Bioquímicamente, esta enzima participa en la biosíntesis de las hormonas de la glándula suprarrenal aldosterona y cortisol, que son importantes en la regulación de la presión arterial, la homeostasis del sodio y el control del azúcar en sangre. La enzima convierte la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona en 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol, respectivamente,Pallan PS, Wang C, Lei L, Yoshimoto FK, Auchus RJ, Waterman MR, Guengerich FP, Egli M (May 2015). "Human Cytochrome P450 21A2, the Major Steroid 21-Hydroxylase: structure of the enzyme progesterone substrate complex and rate-limiting c-h bond cleavage". The Journal of Biological Chemistry. 290 (21): 13128–43. doi:10.1074/jbc.M115.646307. PMC 4505568. PMID 25855791.Neunzig J, Milhim M, Schiffer L, Khatri Y, Zapp J, Sánchez-Guijo A, et al. (March 2017). "The steroid metabolite 16(β)-OH-androstenedione generated by CYP21A2 serves as a substrate for CYP19A1". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 167: 182–191. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.01.002. PMID 28065637. S2CID 36860068.dentro de las vías metabólicas que en los seres humanos conducen en última instancia a la creación de aldosterona y cortisol; la deficiencia de la enzima puede causar hiperplasia suprarrenal congénita.
La esteroide 21-hidroxilasa es un miembro de la familia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 que utiliza un cofactor hemo que contiene hierro para oxidar sustratos.
En los seres humanos, la enzima se localiza en las membranas del retículo endoplásmico de las células de la corteza suprarrenal,Guengerich FP, Waterman MR, Egli M (August 2016). "Recent Structural Insights into Cytochrome P450 Function". Trends in Pharmacological Sciences. 37 (8): 625–40. doi:10.1016/j.tips.2016.05.006. PMC 4961565. PMID 27267697.Sushko TA, Gilep AA, Usanov SA (June 2012). "Mechanism of intermolecular interactions of microsomal cytochrome P450s CYP17 and CYP21 involved in steroid hormone biosynthesis". Biochemistry. Biokhimiia. 77 (6): 585–92. doi:10.1134/S0006297912060041. PMID 22817457. S2CID 18927484. y está codificada por el gen CYP21A2 que se encuentra cerca del pseudogén CYP21A1P que tiene un alto grado de similitud de secuencia. Esta similitud dificulta el análisis del gen a nivel molecular y, en ocasiones, da lugar a mutaciones de pérdida de función del gen debido al intercambio intergénico de ADN.
Gen La esteroide 21-hidroxilasa en humanos está codificada por el gen CYP21A2 que puede ir acompañado de una o varias copias del pseudogén no funcional CYP21A1P,Este artículo incorpora material de dominio público de "CYP21A2 citocromo P450 familia 21 subfamilia A miembro 2 Homo sapiens (humano) " Colección de secuencias de referencia. Centro Nacional de Información Biotecnológica.Baumgartner-Parzer S, Witsch-Baumgartner M, Hoeppner W (October 2020). "EMQN best practice guidelines for molecular genetic testing and reporting of 21-hydroxylase deficiency". European Journal of Human Genetics. 28 (10): 1341–1367. doi:10.1038/s41431-020-0653-5. PMC 7609334. PMID 32616876. S2CID 220295067. este pseudogén comparte el 98% de la identidad informativa exónica con el gen funcional real.Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y (May 1986). "Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (9): 2841–5. Bibcode:1986PNAS...83.2841H. doi:10.1073/pnas.83.9.2841. PMC 323402. PMID 3486422.Concolino P, Rizza R, Costella A, Carrozza C, Zuppi C, Capoluongo E (June 2017). "CYP21A2 intronic variants causing 21-hydroxylase deficiency". Metabolism: Clinical and Experimental. 71: 46–51. doi:10.1016/j.metabol.2017.03.003. PMID 28521877.
Los pseudogenes son comunes en los genomas y se originan como artefactos durante el proceso de duplicación. Aunque a menudo se les considera "ADN basura", la investigación ha demostrado que conservar estas copias defectuosas puede tener una función beneficiosa, a menudo proporcionando regulación a sus genes progenitores.Witek J, Mohiuddin SS (2023). Biochemistry, Pseudogenes. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 31751022. NCBI NBK549832. izquierda|miniaturadeimagen|Evolución del locus CYP21A en humanos y ratones. En el genoma del ratón, el Cyp21a2 es un pseudogén y el Cyp21a1 es un gen funcional.Parker KL, Chaplin DD, Wong M, Seidman JG, Smith JA, Schimmer BP (December 1985). "Expression of murine 21-hydroxylase in mouse adrenal glands and in transfected Y1 adrenocortical tumor cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (23): 7860–4. Bibcode:1985PNAS...82.7860P. doi:10.1073/pnas.82.23.7860. PMC 390869. PMID 2999780. En el pollo y la codorniz, sólo existe un único gen Cyp21, cuyo locus está situado entre el componente del complemento C4 y el gen TNX, junto con el Cenpa.Shiina T, Shimizu S, Hosomichi K, Kohara S, Watanabe S, Hanzawa K, et al. (Junio 2004). "Comparative genomic analysis of two avian (quail and chicken) MHC regions". Journal of Immunology. 172 (11): 6751–63. doi:10.4049/jimmunol.172.11.6751. PMID 15153492.
CYP21A2 en humanos está localizado en el cromosoma 6, en el complejo mayor de histocompatibilidad III (MHC clase III)Yu CY (1999). "Molecular genetics of the human MHC complement gene cluster". Experimental and Clinical Immunogenetics. 15 (4): 213–230. doi:10.1159/000019075. PMID 10072631. S2CID 25061446. cerca de los genes del componente del complemento 4 C4A y C4B, el gen de la tenascina X TNXB y STK19.White PC, Grossberger D, Onufer BJ, Chaplin DD, New MI, Dupont B, Strominger JL (February 1985). "Two genes encoding steroid 21-hydroxylase are located near the genes encoding the fourth component of complement in man". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (4): 1089–1093. Bibcode:1985PNAS...82.1089W. doi:10.1073/pnas.82.4.1089. PMC 397199. PMID 2983330. El MHC clase III es la región más densa en genes del genoma humano, conteniendo muchos genes que tienen, a fecha de 2023 - funciones o estructuras desconocidas.Xie T, Rowen L, Aguado B, Ahearn ME, Madan A, Qin S, et al. (December 2003). "Analysis of the gene-dense major histocompatibility complex class III region and its comparison to mouse". Genome Research. 13 (12): 2621–2636. doi:10.1101/gr.1736803. PMC 403804. PMID 14656967.
Dentro del MHC clase III, CYP21A2 se encuentra dentro del clúster RCCX (una abreviatura compuesta por los nombres de los genes RP (un antiguo nombre para STK19 serina/treonina quinasa 19),Bánlaki Z, Doleschall M, Rajczy K, Fust G, Szilágyi A (October 2012). "Fine-tuned characterization of RCCX copy number variants and their relationship with extended MHC haplotypes". Genes and Immunity. 13 (7): 530–535. doi:10.1038/gene.2012.29. PMID 22785613. S2CID 36582994. Carrozza C, Foca L, De Paolis E, Concolino P (2021). "Genes and Pseudogenes: Complexity of the RCCX Locus and Disease". Frontiers in Endocrinology. 12: 709758. doi:10.3389/fendo.2021.709758. PMC 8362596. PMID 34394006.C4, CYP21 y TNX),Sweeten TL, Odell DW, Odell JD, Torres AR (January 2008). "C4B null alleles are not associated with genetic polymorphisms in the adjacent gene CYP21A2 in autism". BMC Medical Genetics. 9: 1. doi:10.1186/1471-2350-9-1. PMC 2265260. PMID 18179706. que es el clúster de genes más complejo del genoma humano.Milner CM, Campbell RD (August 2001). "Genetic organization of the human MHC class III region". Frontiers in Bioscience. 6: D914 – D926. doi:10.2741/milner. PMID 11487476. El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma,con una prevalencia aproximada del 15% para el monomodular, del 75% para el bimodular (STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB),Kim JH, Kim GH, Yoo HW, Choi JH (June 2023). "Molecular basis and genetic testing strategies for diagnosing 21-hydroxylase deficiency, including CAH-X syndrome". Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 28 (2): 77–86. doi:10.6065/apem.2346108.054. PMC 10329939. PMID 37401054.y del 10% para el trimodular en europeos.Bánlaki Z, Szabó JA, Szilágyi Á, Patócs A, Prohászka Z, Füst G, Doleschall M (2013). "Intraspecific evolution of human RCCX copy number variation traced by haplotypes of the CYP21A2 gene". Genome Biol Evol. 5 (1): 98–112. doi:10.1093/gbe/evs121. PMC 3595039. PMID 23241443.La estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara.Tsai LP, Lee HH (September 2012). "Analysis of CYP21A1P and the duplicated CYP21A2 genes". Gene. 506 (1): 261–262. doi:10.1016/j.gene.2012.06.045. PMID 22771554.En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas, pero si el recuento de módulos es de dos o más, sólo hay una copia de cada gen funcional, siendo el resto pseudogenes no codificantes, con la excepción del gen C4, que siempre tiene copias activas.
Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P y a la complejidad del locus RCCX, es difícil realizar diagnósticos moleculares para CYP21A2. El pseudogén puede presentar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) idénticos o similares a los del gen funcional, lo que dificulta su distinción. El pseudogén también puede recombinarse con el gen funcional, creando genes híbridos que tienen características de ambos. Esto puede dar lugar a resultados falsos positivos o falsos negativos en las pruebas de SNP en el CYP21A2.Arriba M, Ezquieta B (2022). "Molecular Diagnosis of Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: A Practical Approach". Front Endocrinol. 13: 834549. doi:10.3389/fendo.2022.834549. PMC 9001848. PMID 35422767.