Los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad (en inglés: Developmental origins of health and disease, DOHaD) son un enfoque de la investigación médica sobre los factores que pueden conducir al desarrollo de enfermedades humanas durante el desarrollo temprano de la vida. Estos factores incluyen el papel de la exposición prenatal y perinatal a factores ambientales, como la desnutrición, el estrés, las sustancias químicas ambientales, etc. Este enfoque incluye un énfasis en las causas epigenéticas de las enfermedades crónicas no transmisibles en adultos. Además de las enfermedades físicas humanas, la psicopatología del feto también puede predecirse mediante factores epigenéticos.
Origen DOHaD ha evolucionado hasta su concepción moderna a partir de varios conceptos precursores. En el la idea de las “impresiones maternas” era popular. La impresión materna es la idea de que cualquier cosa que la madre haga antes de dar a luz podría afectar a su descendencia. La comprensión moderna de DOHaD fue desarrollada por varios estudios de David Barker y sus colegas, que mostraron una fuerte relación entre las tasas de mortalidad infantil de 1921 a 1925 y las tasas de la enfermedad de las arterias coronarias de 1968 a 1978. Esto condujo a la hipótesis del origen fetal de las enfermedades de los adultos, que proponía que esta relación era causada por diferencias en la nutrición en los primeros años de vida, con una teoría de apoyo de que el peso al nacer está relacionado con el desarrollo de enfermedades crónicas.
Durante la hambruna holandesa de 1944 las madres no pudieron recibir la nutrición adecuada necesaria para gestar un bebé de manera saludable. Los bebés que nacieron durante este período desarrollaron enfermedades (cardíacas, esquizofrenia y diabetes mellitus tipo 2) en niveles aumentados. Los investigadores pudieron determinar, décadas después de la hambruna, que los bebés nacidos durante la hambruna holandesa tenían un aumento en la metilación de algunos genes y una disminución en la metilación de otros en comparación con sus hermanos que no nacieron durante la hambruna. Los niveles de metilación explican por qué estos individuos estaban predispuestos a ciertas enfermedades. Los datos recopilados durante la hambruna holandesa y otros acontecimientos similares, como la de Leningrado, proporcionaron una fuente confiable de información a los científicos que estudiaban el DOHaD.
Estos estudios a su vez condujeron a un mayor interés en los roles de la plasticidad del desarrollo y las exposiciones ambientales en los primeros años de vida en las enfermedades de los adultos. El Congreso Mundial sobre Orígenes Fetales de Enfermedades del Adulto celebró dos reuniones –una en 2001 y otra en 2003– en las que se resumieron las nuevas investigaciones en estas áreas. Este congreso evolucionó posteriormente hasta convertirse en la Sociedad Internacional para los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
Estudio sobre el hambre en el invierno en Holanda Entre 1944 y 1945, en las regiones occidentales de los Países Bajos y en Ámsterdam, estalló una hambruna debido a una huelga ferroviaria y al control alemán que limitaba los suministros. Los habitantes de estos países recibían calorías extremadamente limitadas (alrededor de 400-800 al día ), lo que tenía un efecto extremo en las mujeres embarazadas y sus hijos. Los investigadores comenzaron a estudiar una cohorte de individuos de mediana edad cuyas madres habían estado embarazadas de ellos durante la hambruna. El estudio Dutch Hunger Winter proporcionó datos importantes para respaldar el DOHaD. Los resultados concluyeron que las mujeres con bajo consumo calórico y nutricional durante el embarazo tuvieron hijos con mayores tasas de obesidad en comparación con aquellas que no estuvieron expuestas a la hambruna. Esto es concluyente con la teoría DOHaD. El estudio continúa investigando en qué puntos del desarrollo DOHaD se mantuvo fiel. Se cree que la exposición a la hambruna en los primeros períodos gestacionales tiene un mayor efecto sobre el feto, sin embargo, estas teorías aún están bajo investigación.
Plasticidad del desarrollo
Hipótesis del fenotipo ahorrativo La hipótesis del fenotipo ahorrativo fue propuesta por C. Nicholas Hales y David Barker en un estudio publicado en 1992. Sugiere que un crecimiento deficiente durante las etapas fetal e infantil puede provocar el desarrollo de diabetes tipo 2 más adelante en la vida. Hales y Barker sugirieron que este crecimiento deficiente se debía a la desnutrición materna que conduce a un bajo peso al nacer. Como se mencionó anteriormente, el bajo peso al nacer generalmente conlleva un mayor riesgo de obesidad que, si no se trata, puede derivar en diabetes tipo 2.
El artículo sostiene que debido a la desnutrición materna, los bebés pueden tener menor peso al nacer. Dado que esto ocurre durante la etapa plástica del desarrollo, puede provocar que el feto esté "programado" para conservar energía y almacenar grasa, lo que conduce a un metabolismo más bajo. Si hay un excedente de comida durante la edad adulta, el cuerpo simplemente almacena esta abundancia en forma de más grasa. Esto puede conducir no sólo a la diabetes sino también a otras enfermedades metabólicas. Respuestas de plasticidad Hay dos tipos diferentes de respuestas de plasticidad cuando se trata del desarrollo humano. La primera es una respuesta adaptativa inmediata. Esta respuesta alterará el desarrollo que se necesita para sobrevivir si se han producido cambios en el medio ambiente. Un ejemplo de este tipo de respuesta es cuando la falta de oxígeno provoca un cambio en el flujo sanguíneo que normalmente ayudaría con el gasto de tejidos menos críticos. La respuesta adaptativa predictiva (PAR) es el segundo tipo de respuesta de plasticidad. Los PAR son señales que ocurren en el desarrollo temprano de la vida y que hacen que el desarrollo del fenotipo cambie y que normalmente se adaptan a señales ambientales en etapas posteriores de la vida. Esto puede ser beneficioso sólo cuando el entorno postnatal previsto y el real coinciden.Godfrey, K.M., Lillycrop, K.A., Burdge, G.C., Gluckman, P.D., Hanson, M.A.: Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease. Pediatr. Res. 61, 5R-10R (2007)
Hipótesis del desajuste ambiental Esto también se conoce como teoría del desajuste evolutivo. La desnutrición fetal seguida de un exceso de nutrición en los adultos es un ejemplo clave de desajustes ambientales. Esto es muy común entre las personas nacidas en sociedades empobrecidas. Para las mujeres embarazadas que viven en este tipo de circunstancias, los fetos que están en el útero tienen más probabilidades de sentir una condición baja en proteínas y alterar su desarrollo para sobrevivir. Por lo tanto, el feto predecirá que conseguir alimento será muy difícil, lo que entonces configurará su metabolismo hacia un "fenotipo ahorrativo". Al hacer esto, utilizará cada caloría de la manera más eficiente para sobrevivir. Esta puede ser la misma causa de una sociedad con abundante comida disponible. El embrión desarrollará resistencia a la insulina y los niveles de enzimas convertirán los alimentos que no se utilizan en grasa, lo que más adelante en la vida puede conducir a obesidad y diabetes. En general, la hipótesis del desajuste ambiental constituye una ventaja para el desarrollo humano, pero no está exenta de algunas desventajas en etapas posteriores de la vida.
Mecanismos Las alteraciones epigenéticas de la expresión genética están estrechamente relacionadas con los orígenes del desarrollo de la hipótesis de la salud y la enfermedad. La metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y los ARN no codificantes se alteran por el entorno en el útero y potencialmente continúan produciendo tasas más altas de enfermedades en la edad adulta más adelante en la vida.
Metilación del ADN El proceso de metilación del ADN es la respuesta epigenética más estudiada en relación con los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad. La metilación de las principales citosinas reguladoras cambia la hidrofobicidad del ADN y comienza a inhibir las interacciones con los factores de transcripción responsables de la expresión génica. Ciertos trastornos metabólicos, cáncer y trastornos neurodegenerativos pueden atribuirse a casos de metilación del ADN.
Modificación de histonas Las modificaciones de las histonas son procesos importantes en la programación del desarrollo; hay estudios que muestran que el estrés materno y paterno puede inducir modificaciones de las mismas. Estas modificaciones de histonas alteran los fenotipos de los organismos y pueden ser el mecanismo detrás de la predisposición a algunos trastornos metabólicos. Las dietas desequilibradas aumentan las expresiones de proteínas que interactúan con la tiorredoxina, lo que provoca que los blastocistos se formen incorrectamente debido a la metilación alterada de las histonas. Se ha demostrado que las dietas ricas en grasas alteran la metilación y acetilación de las histonas y potencialmente conducen a cambios en la expresión genética en los tejidos adiposos, hepáticos y musculares esqueléticos fetales.
ARN no codificantes Estudios recientes han demostrado la importancia de la capacidad del ARN no codificante para regular la diferenciación celular y el desarrollo de los organismos. Hay muchos tipos de ARN no codificante que están presentes y desempeñan un papel en la diferenciación de las células madre. Muchos de ellos son responsables de la diferenciación de células para el desarrollo del cerebro y los músculos humanos. También se ha implicado a estas moléculas de ARN en el desarrollo cardiovascular. Se ha demostrado que el ARN largo no codificante llamado lncRNA Fendrr es un importante regulador del desarrollo del corazón, modifica la cromatina y controla la señalización del desarrollo de los corazones de ratones modificados genéticamente. Investigación ulterior es todavía necesaria para comprender completamente este mecanismo y su relación con DOHaD.
Ejemplos
Enfermedad cardiovascular En un estudio realizado por Barker, encontró una fuerte conexión entre los entornos prenatales pobres y el aumento de las posibilidades de enfermedades cardiovasculares en los adultos. Encontró una correlación directa entre la mortalidad infantil en 1921-1925 y las tasas de mortalidad en 1968-1978 debido a enfermedades cardíacas en Inglaterra. En zonas donde las madres embarazadas tenían que enfrentarse a malos estados nutricionales, sus recién nacidos corrían un alto riesgo de muerte. Si sobrevivieron las primeras etapas de la vida, desarrollaron un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Estudios en ratas señalaron que la restricción de nutrientes por parte de la madre provocó daños en el sistema renina-angiotensina cardíaco (que regula la presión y el volumen sanguíneo). Además, estos estudios han demostrado una disminución en el número de nefronas producidas por las crías de estas madres. Se ha descubierto que estas diferencias afectan a hombres y mujeres de manera diferente, al menos en las primeras etapas. Se desconoce el mecanismo de acción exacto, pero se cree que es epigenético. Enfermedades metabólicas Un estudio realizado en la Universidad de California en Irvine analizó el impacto que tiene el estrés materno en el desarrollo fetal y la salud fetal en general. Los investigadores determinaron que el estrés de la madre y los resultados adversos del embarazo (APO) estaban relacionados con la duración de la gestación y el crecimiento del feto, además de tener impactos en los sistemas endocrino e inmunológico del feto.