Una cascada bioquímica, también conocida como cascada de señales o vía de señalización, es una serie de reacciones químicas que se inician por un estímulo (primer mensajero) que actúa sobre un receptor que es transducido al interior de la célula a través de segundos mensajeros (que amplifican la señal inicial) y, en última instancia, a las moléculas efectoras, dando lugar a una respuesta celular al estímulo inicial. En cada paso de la cascada de señales, intervienen varios factores de control para regular las acciones celulares, respondiendo eficazmente a las señales sobre sus cambiantes entornos internos y externos.
Hay muchas cascadas bioquímicas importantes en la bioquímica, incluidas las cascadas enzimáticas, como la cascada de coagulación y el sistema del complemento.
Introducción
Cascadas de señales Las células requieren una maquinaria celular completa y funcional para vivir. Cuando pertenecen a organismos multicelulares complejos, necesitan comunicarse entre sí y trabajar en simbiosis para dar vida al organismo. Estas comunicaciones entre las células desencadenan cascadas de señales intracelulares, denominadas vías de transducción de señales, que regulan funciones celulares específicas. Cada transducción de señales ocurre con un mensajero extracelular primario que se une a una transmembrana o receptor nuclear, iniciando las señales intracelulares. El complejo formado produce o libera segundos mensajeros que integran y adaptan la señal, amplificándola, activando objetivos moleculares, que a su vez activan efectores que conducirán a la respuesta celular deseada.
Transductores y efectores ELa transducción de la señal se realiza mediante la activación de receptores específicos y la consiguiente producción/entrega de segundos mensajeros, como el Ca2+ o el cAMP. Estas moléculas operan como transductores de señal, activando cascadas intracelulares y a su vez amplificando la señal inicial. Se han identificado dos mecanismos principales de transducción de señal, a través de receptores nucleares o a través de receptores transmembrana. En el primero, el primer mensajero cruza a través de la membrana celular, uniéndose y activando los receptores intracelulares localizados en el núcleo o en el citosol, que luego actúan como factores transcripcionales que regulan directamente la expresión génica. Esto es posible debido a la naturaleza lipofílica de esos ligandos, principalmente hormonas. En la transducción de la señal a través de los receptores transmembrana, el primer mensajero se une al dominio extracelular del receptor transmembrana activándolo. Estos receptores pueden tener una actividad catalítica intrínseca o pueden estar acoplados a enzimas efectoras, o también pueden estar asociados a canales iónicos. Por lo tanto, hay cuatro tipos principales de receptores transmembrana: receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), receptores de tirosina cinasa (RTKs), receptores de serina/treonina cinasa (RSTKs), y canales iónicos ligados (LGICs). Los segundos mensajeros pueden clasificarse en tres clases:
Hidrófilos/citosólicos - son solubles en agua y se localizan en el citosol, incluyendo cAMP, cGMP, IP3, Ca2+, cADPR y S1P. Sus principales objetivos son las proteínas cinasas como la PKA y la PKG, que participan en las respuestas mediadas por la fosforilación. Hidrófobos/ asociados a la membrana - son insolubles en el agua y asociados a la membrana, estando localizados en los espacios intermembranales, donde pueden unirse a las proteínas efectoras asociadas a la membrana. Ejemplos: PIP3, DAG, ácido fosfatídico, ácido araquidónico y ceramida. Están involucrados en la regulación de las cinasas y fosfatasas, factores asociados a la proteína G y factores transcripcionales. Gaseosos - pueden difundirse a través de la membrana celular y el citosol, incluyendo el óxido nítrico y el monóxido de carbono. Ambos pueden activar el cGMP y, además de ser capaces de mediar en actividades independientes, también pueden operar de forma coordinada.
Respuesta celular La respuesta celular en las cascadas de transducción de señales implica la alteración de la expresión de los genes efectores o la activación/inhibición de las proteínas objetivo. La regulación de la actividad de las proteínas implica principalmente eventos de fosforilación/defosforilación, que conducen a su activación o inhibición. Es el caso de la gran mayoría de las respuestas como consecuencia de la unión de los mensajeros primarios a los receptores de membrana. Esta respuesta es rápida, ya que implica la regulación de las moléculas que ya están presentes en la célula. Por otra parte, la inducción o represión de la expresión de los genes requiere la unión de factores transcripcionales a las secuencias reguladoras de estos genes. Los factores de transcripción son activados por los mensajeros primarios, en la mayoría de los casos, debido a su función como receptores nucleares de estos mensajeros. Los mensajeros secundarios como el DAG o el Ca2+ también podrían inducir o reprimir la expresión de los genes, a través de los factores transcripcionales. Esta respuesta es más lenta que la primera porque implica más pasos, como la transcripción de genes y luego el efecto de las proteínas recién formadas en un objetivo específico. El objetivo podría ser una proteína u otro gen.
Ejemplos de cascadas bioquímicas En bioquímica, varias cascadas enzimáticas importantes y cascadas de transducción de señales participan en las vías metabólicas o redes de señalización, en las que suelen intervenir las enzimas para catalizar las reacciones. Por ejemplo, la vía del factor tisular en la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria es la vía primaria que conduce a la formación de fibrina y, por consiguiente, al inicio de la coagulación sanguínea. Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una proteasa de serina y sus cofactores de glicoproteína se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando lugar en última instancia a la fibrina reticulada.Mishra, B. (2002) A symbolic approach to modelling cellular behaviour. In Prasanna, V., Sahni, S. and Shukla, U. (eds), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, pp. 725–732.
Otro ejemplo, la vía de señalización del erizo sónica, es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterianos. Las diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización de erizos, que dan información a las células para que el embrión se desarrolle adecuada y correctamente en una cabeza o una cola. Cuando la vía funciona mal, puede dar lugar a enfermedades como el carcinoma de células basales.Antoniotti, M., Park, F., Policriti, A., Ugel, N., Mishra, B. (2003) Foundations of a query and simulation system for the modeling of biochemical and biological processes. In Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), pp. 116–127. Estudios recientes señalan el papel de la señalización del erizo en la regulación de las células madre adultas que participan en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también está implicada en el desarrollo de algunos cánceres. Los medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización del erizo para combatir enfermedades están siendo desarrolladas actualmente por varias compañías farmacéuticas.de Jong, H. (2002) Modeling and simulation of genetic regulatory systems: a literature review. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103. La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en las que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal.Entre las cascadas bioquímicas se encuentran
El Sistema de complemento La vía de señalización de la insulina La vía de señalización hedgehog La vía de señalización WNT La vía de señalización de JAK-STAT Las vías del receptor adrenérgico Las vías del receptor de acetilcolina La cascada de la proteína quinasa activada por el mitógeno
Por el contrario, las cascadas negativas incluyen eventos que son circulares, o que pueden causar o ser causados por múltiples eventos:
Cascada isquémica
Cascadas bioquímicas específicas de las células
Células epiteliales La adherecia es un proceso esencial para que se puedan formar las células epiteliales y las células puedan estar en contacto permanente con la matriz extracelular y con otras células. Existen varias vías para lograr esta comunicación y adhesión con el medio ambiente. Pero las principales vías de señalización son las vías de la caderina y la integrina La vía de la caderina está presente en las uniones de adherencia o en los desmosomas y es responsable de la adhesión epitelial y la comunicación con las células adyacentes. La cadherina es un receptor transmembrana de glicoproteínas que establece contacto con otra cadherina presente en la superficie de una célula vecina formando un complejo de adhesión. Este complejo de adhesión está formado por β-catenina y α-catenina, y el p120CAS es esencial para su estabilización y regulación. Este complejo se une a la actina, lo que conduce a la polimerización. Para la polimerización de la actina a través de la vía de la caderina, las proteínas de la familia de las GTPasas Rho también están involucradas. Este complejo está regulado por la fosforilación, lo que lleva a una regulación a la baja de la adherencia. Varios factores pueden inducir la fosforilación, como el EGF, HGF o v-Src. La vía de la cadherina también tiene una función importante en la supervivencia y la proliferación porque regula la concentración de la catenina citoplasmática β-catenina. Cuando la β-catenina está libre en el citoplasma, normalmente se degrada, sin embargo si la señalización Wnt se activa, la degradación de la β-catenina se inhibe y se traslada al núcleo donde forma un complejo con los factores de transcripción. Esto lleva a la activación de los genes responsables de la proliferación y la supervivencia de las células. Por lo tanto, el complejo caderino-catenina es esencial para la regulación del destino celular. Las integrinas son receptores heterodiméricos de glicoproteínas que reconocen las proteínas presentes en la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina. Para funcionar, las integrinas tienen que formar complejos con las proteínas ILK y Fak. Para la adherencia a la matriz extracelular, la ILK activa las proteínas Rac y Cdc42 y conduce a la polimerización de la actina. La ERK también conduce a la polimerización de la actina mediante la activación de la cPLA2. El reclutamiento de FAK por la integrina lleva a la activación de Akt y esto inhibe los factores pro-apoptóticos como BAD y Bax. Cuando no se produce la adhesión a través de las integrinas, los factores pro-apoptóticos no se inhiben y dan lugar a la apoptosis.
Hepatocitos El hepatocito es una célula diferenciada compleja y multifuncional cuya respuesta celular estará influenciada por la zona del lóbulo hepático, porque las concentraciones de oxígeno y sustancias tóxicas presentes en los sinusoides hepáticos cambian de la zona periportal a la zona centrilobular10. Los hepatocitos de la zona intermedia tienen las características morfológicas y funcionales adecuadas, ya que se encuentran en un ambiente con concentraciones medias de oxígeno y otras sustancias. Esta célula especializada es capaz de:
Regular el metabolismo de la glucosa
A través de cAMP/PKA/TORC (transductores de CREB regulado)/CRE, PIP3 /PKB y PLC /IP3 Expresión de enzimas para la síntesis, el almacenamiento y la distribución de la glucosa
Síntesis de las proteínas de fase aguda
A través de JAK /STAT /APRE (elemento de respuesta de fase aguda) Expresión de la proteína C-reactiva, inhibidores de la globulina proteasa, complemento, sistemas de coagulación y fibrinolíticos y homeostasis del hierro
Regular la homeostasis del hierro (independiente de la fase aguda)