Jacob H. Hanna (en árabe Yaqub o Yaoub; nacido el 26 de agosto de 1979) es un biólogo palestino nacido en Israel que trabaja como profesor en el Departamento de Genética Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot, Israel. Experto en investigación con células madre embrionarias, ha obtenido amplio reconocimiento por desarrollar los primeros modelos de embriones sintéticos genuinos (también conocidos como "modelos de embriones completos") a partir de células madre en placas de Petri en ratones y humanos.
Para lograrlo, primero desarrolló una técnica para el cultivo prolongado de embriones de ratón fuera del útero (ex utero) en 2021, capturando el desarrollo desde antes de la gastrulación hasta la organogénesis tardía fuera del útero, y posteriormente aplicó su técnica para lograr los primeros modelos completos de embriones sintéticos de ratones en 2022 y de humanos en 2023, que pueden fabricarse únicamente a partir de células madre embrionarias pluripotentes y fuera del útero.
Hanna ha sido el pionero en la plataforma extendida, estática y dinámica, de crecimiento de embriones postimplantación ex útero que resultó fundamental para permitir el establecimiento del modelo de embrión completo sintético, y también fue pionero en el desarrollo de la tecnología necesaria para generar estados ingenuos pluripotentes alternativos en humanos, que corresponden a etapas más tempranas del desarrollo y conservan un potencial mejorado para producir tejido extraembrionario esencial (placenta y saco vitelino), lo cual resultó esencial para generar los primeros modelos de embriones sintéticos completos por parte de su equipo únicamente a partir de tales células ingenuas pluripotentes.
Infancia y juventud Hanna nació en Rama, una aldea palestina en la región de Galilea de Israel, en el seno de una familia palestina cristiana; su padre es protestante, como él, y su madre ortodoxa griega. Su padre era pediatra y su madre era profesora de biología en una escuela secundaria. Estudió ciencias médicas en la Universidad Hebrea de Jerusalén, donde obtuvo una licenciatura summa cum laude en 2001, y luego continuó haciendo un doctorado dual en medicina y filosofía en esa misma institución. En diversas entrevistas ha comentado que su decisión de emprender una carrera en investigación se vio fuertemente influenciada e inspirada por el éxito de su tío, Nabil Hanna, quien inventó la primera terapia de anticuerpos en humanos aprobada por la FDA (Rituxan, un fármaco monoclonal anti-CD20 de gran éxito para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano) mientras trabajaba como director científico de IDEC Pharmaceuticals. La investigación de su doctorado fue supervisada por Ofer Mandelboim y versó sobre el papel de las células asesinas naturales. En 2007, la Universidad Hebrea le otorgó sendos doctorados en microbiología e inmunología y otro doctorado summa cum laude en medicina clínica.
Hanna decidió no dedicarse a la medicina y centrarse únicamente en desarrollar su carrera académica e investigadora. En 2007, pasó a ser miembro de la Helen Hay Whitney Foundation y después recibió una beca Genzyme -Whitehead para becarios postdoctorales destacados en 2009, mediante la cual trabajó en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica en Cambridge, Massachusetts. Su investigación en este instituto hasta principios de 2011, bajo la dirección de Rudolf Jaenisch, le ayudó a especializarse en la investigación de células madre pluripotentes y en la reprogramación decélulas madre pluripotentes inducidas.
Educación Hanna tiene un doctorado en microbiología e inmunología y un doctorado en medicina clínica de la Universidad Hebrea de Jerusalén. Para formarse en la investigación de células madre, trabajó de 2007 a 2011 como becario postdoctoral con la beca Helen Hay Whitney - Novartis y como becario postdoctoral con la beca Genzyme en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del MIT, bajo la dirección de Rudolf Jaenisch. En 2011, Hanna se unió al Instituto Weizmann de Ciencias como profesor asistente y ha estado allí desde entonces. En 2018, Hanna recibió la titularidad académica y un ascenso en el Departamento de Genética Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias, y en 2023 se convirtió en Catedrático de Biología de Células Madre y Embriología Sintética.
Hanna fue incluido en 2014 entre los 40 científicos internacionales más importantes con menos de 40 por la revista Cell, y en 2018 la Organización Europea de Biología Molecular le nombró miembro de la institución. En 2021, la revista Prospect lo catalogó como el mejor intelectual de ese año por sus trabajos sobre embriología. Su cultivo extendido de embriones ex útero fue seleccionado entre los principales avances del año 2021 por la revista Science, y sus modelos completos de embriones sintéticos de ratón fueron seleccionados por la revista Nature como una de las siete tecnologías a observar en 2023. El modelo de embrión sintético humano completo generado por Hanna fue seleccionado por Time como el avance del año 2023, y la generación de modelos de desarrollo de embriones sintéticos mediante el uso de células madre fue seleccionada como el método del año 2023 por Nature Methods.
Investigaciones y descubrimientos
Reprogramación inducida de células madre pluripotentes Durante su investigación postdoctoral en el Instituto Whitehead, Hanna se centró en el estudio de las células madre embrionarias (ES) y la reprogramación epigenética de células somáticas en células similares a las CME, llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPS). Desarrolló modelos de ratones transgénicos para abordar problemas en la investigación con células madre. En 2007, logró proporcionar la primera evidencia de que las iPS podrían usarse para una enfermedad genética de la sangre, la anemia falciforme, mediante un enfoque de terapia genética y celular combinada aplicada en ratones. Su supervisor, Jaenisch, recibió el Premio Masri y el Premio Wolf en 2011 por esta investigación, como decía la mención del premio: «Por la demostración de que las células iPS se pueden utilizar para curar enfermedades genéticas en un mamífero, estableciendo así su potencial terapéutico».
Hanna hizo contribuciones científicas para comprender el fenómeno iPS en sus inicios. Desarrolló nuevos modelos transgénicos inducibles de "ratones reprogramables" con fármacos controlados sobre la expresión de los factores de reprogramación de Yamanaka. Esta técnica le permitió crear linfocitos B reprogramados que portaban reordenamientos genéticos endógenos del receptor de células B (BCR) en iPS, proporcionando así una prueba definitiva de la viabilidad de reprogramar células terminalmente diferenciadas en iPS que portaban la marca de reordenamiento genético original del BCR.
Reprogramación epigenética y pluripotencia ingenua Al principio, su propio grupo identificó una serie de reguladores epigenéticos clave que influyen en la eficiencia de la derivación de iPS, como el papel de la desmetilasa H3K27 Utx en la formación de iPS, y demostró por primera vez las eficiencias deterministas de reprogramación (hasta el 100 % en 8 días) mediante un agotamiento optimizado del eje del miembro central Gatad2a/Mbd3 del complejo correpresor NuRD. Este último trabajo facilitó el camino para que otros demostraran métodos alternativos para obtener una reprogramación determinista. Por ejemplo, el grupo de Thomas Graf demostró que la activación transitoria de C/EBPα, previamente destacada por Hanna y Jaenisch como un refuerzo para la reprogramación de células B, puede producir hasta un 100% de reprogramación determinista de iPS a partir de células B en 8 días. Hanna también identificó la sumoilación de la histona del conector H1 como un determinante importante para la transición entre estados ingenuos de totipotencia y pluripotencia.
A partir de 2013, Hanna trabajó como Investigador Robertson de Células Madre en la New York Stem Cell Foundation. Su primer gran logro en el marco de su investigación en este nuevo centro científico fue la demostración de que el estado de células ES/iPS similares a las humanas en condiciones ingenuas en NHSM que descubrió (y más tarde también en condiciones ingenuas en HENSM), tiene propiedades funcionales únicas adicionales en comparación con las células madre iPS imprimadas convencionales, que son la creación de células madre de esperma y óvulos a partir de iPS similares a células de la piel humana, lo que no ha sido posible hasta ahora con las iPS humanas convencionales. El experimento, realizado en colaboración con el equipo de Azim Surani de la Universidad de Cambridge, se publicó en la revista Cell en 2015. David Cyranoski informó de ello en Nature y lo calificó como «una hazaña lograda por primera vez en humanos».
En 2014, Hanna criticó a Jaenisch, su antiguo mentor postdoctoral en el Instituto Whitehead del MIT, acusando a su equipo de publicar resultados experimentales negativos «falsos» y poco fiables sobre la incapacidad de generar quimerismo entre especies ratón-humano en un artículo publicado por Jaenisch sobre la pluripotencia de las células madre embrionarias humanas en la revista Cell Stem Cell. Sorprendentemente, en 2016, Jaenisch y su equipo reportaron resultados positivos sobre el mismo tema en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) e informaron sobre la capacidad de crear embriones quiméricos a partir de una mezcla de células humanas y de ratón. A la luz de este último descubrimiento, Hanna volvió a plantear los mismos comentarios críticos en PubMed, pidiendo la retractación de una sección del artículo anterior de Jaenisch de 2014 en Cell Stem Cell que había reportado resultados negativos, a diferencia de los resultados positivos reportados por el mismo equipo dirigido por Jaenisch en la PNAS en 2016. Jaenisch publicó una rectificación en dicha revista. Hallazgos posteriores publicados de forma independiente por el grupo Jun Wu y por otros distintos respaldaron el quimerismo entre especies entre ratón y humano con células pluripotentes humanas como lo había descrito originalmente Hanna en 2013, y su grupo lo amplió aún más en 2021. También se demostró de forma independiente que las iPS humanas expandidas en medios RSeT similares las del laboratorio de Hanna contribuyen de forma independiente a incrementar la dopamina de las neuronas en quimeras posnatales de especies cruzadas entre ratón y humano, consolidando así las afirmaciones previas de Hanna y refutando las publicadas por Jaenisch en 2014.
El equipo de Hanna también ha explorado maneras de resolver programas ingenuos de pluripotencia y ha delineado una función crítica para la metilación del ARN m 6 A en las transiciones de células madre en el desarrollo del ratón periimplantación. Su estudio publicado en Science en 2015 proporcionó la primera demostración de la absoluta esencialidad de la capa epigenética del ARNm m6A para la viabilidad de embriones de mamíferos in vivo y descubrió una tolerancia opuesta al agotamiento del represor epigenético en células ingenuas y preparadas de la misma especie que Hanna utilizó más tarde para optimizar las condiciones ingenuas en humanos, ya que solo las células ingenuas pueden tolerar la ablación genética o la metilación del ARN y el ADN (depositadas y mantenidas por las enzimas METTL3 y DNMT1, respectivamente). Hanna utilizó esta última propiedad para detectar condiciones que permitan la supervivencia de células pluripotentes humanas sin estas enzimas y denominó las condiciones como Medios de Células Madre Humanas Ingenuas Mejoradas (HENSM en sus siglas inglesas).