La buprenorfina es un medicamento opioide prescrito en el tratamiento del dolor moderado a intenso y del trastorno por consumo de opioides. Farmacológicamente, actúa como un agonista parcial de los receptores μ (mu) opioides y un antagonista de los receptores κ (kappa). Se administra por diferentes vías, incluyendo las formulaciones transdérmica, sublingual, bucal e inyectable.
Historia La buprenorfina fue sintetizada en 1966 por los químicos John Lewis y Kenneth Bentley en los laboratorios Reckitt & Colman, en el Reino Unido, durante un programa de investigación cuyo objetivo era desarrollar un analgésico opioide con menor riesgo de dependencia y depresión respiratoria que la morfina y otros opioides disponibles en ese momento. Los primeros estudios clínicos comenzaron a inicios de la década de 1970, demostrando su eficacia como analgésico y un perfil farmacológico diferente al de los agonistas opioides completos.
En 1978, la buprenorfina fue comercializada por primera vez en el Reino Unido como una solución inyectable para el tratamiento del dolor moderado a intenso bajo el nombre comercial Temgesic. Posteriormente, en 1981, fue introducida en los Estados Unidos por Reckitt & Colman como analgésico inyectable con el nombre comercial Buprenex®.
Durante las décadas de 1980 y 1990, diversos estudios clínicos demostraron que la buprenorfina también era eficaz para el tratamiento de la dependencia a opioides, al reducir los síntomas de abstinencia y el deseo de consumo. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de formulaciones sublinguales destinadas específicamente al tratamiento del trastorno por consumo de opioides. En 1995, Francia se convirtió en el primer país en aprobar la buprenorfina sublingual para esta indicación.
En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó las formulaciones sublinguales de buprenorfina (Subutex®) y de buprenorfina combinada con naloxona (Suboxone®) para el tratamiento de la dependencia a opioides. Desde entonces, se han desarrollado nuevas formulaciones, como películas sublinguales, implantes, inyecciones de liberación prolongada y parches transdérmicos, ampliando sus aplicaciones tanto en el manejo del dolor como en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides.
Descripción La buprenorfina es un opioide semisintético obtenido a partir de la tebaína, un alcaloide natural del opio perteneciente a la familia de los derivados morfínicos. La síntesis comprende una serie de modificaciones químicas sobre la estructura de la tebaína con el objetivo de obtener un compuesto con elevada actividad analgésica y un perfil farmacológico diferente al de los agonistas opioides completos. El proceso inicia con una reacción de cicloadición de Diels–Alder entre la tebaína y metil vinil cetona, mediante la cual se obtiene un derivado de la oripavina. Posteriormente, el intermediario es sometido a reacciones sucesivas de reducción del grupo cetona, sustitución nucleofílica y transformación de grupos funcionales para generar un alcohol terciario
Farmacocinética
Vías de administración La administración de este fármaco se realiza mediante vía parenteral(intravenosa e intramuscular), transmucosa oral (sublingual y bucal), transdérmica y subcutánea de liberación prolongada. Sus formas farmacéuticas incluyen
Solución inyectable: Ampollas para administración intravenosa e intramuscular, usadas para analgesi aguda y anestesiología
Tabletas sublinguales: Formulación monocomponente o combinada con naloxona, usada para analgesia y en el tratamiento de la depende a opioides
Película sublingual/bucal: Láminas poliméricas solubles de absorción transmucosa bucal o sublingual
Parche transdérmico: sistemas matriciales indicados para la liberación continua de dosis bajas en el manejo del dolor crónico
Solución/inyección subcutánea de liberación prolongada: formulación inyectable de depósito subcutáneo de liberación mensual o semanal para el trastorno por uso de opioides
Absorción La liberación de la buprenorfina depende de la vía de administración. En los parches transdérmicos, el principio activo se libera de manera continua y controlada desde la matriz o reservorio del parche hacia la superficie de la piel, manteniendo una velocidad de liberación prácticamente constante durante el período de uso. En la administración mediante parches transdérmicos, la buprenorfina atraviesa el estrato córneo y difunde hacia la circulación sistémica de forma lenta y sostenida, alcanzando concentraciones plasmáticas cercanas al estado estable entre 48 y 72 horas después de la aplicación
La absorción también varía según la vía de administración. Tras la administración sublingual, la biodisponibilidad es de aproximadamente 30–50 %, ya que una fracción del fármaco evita el metabolismo de primer paso hepático, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 60 y 90 minutos. En las formulaciones sublinguales y bucales, la liberación ocurre rápidamente al disolverse el comprimido o la película en la mucosa oral, mientras que en las formulaciones inyectables el fármaco se encuentra disponible de forma inmediata para su distribución sistémica
Distribución La buprenorfina presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, de aproximadamente 96%, principalmente a la α- y β-globulina y en menor proporción, a la albúmina, lo que limita la fracción libre disponible en la circulación(9). Debido a su alta liposolubilidad, el fármaco se distribuye en los tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica, donde ejerce su acción sobre los receptores opioides del sistema nervioso central.
La buprenorfina atraviesa la placenta por difusión pasiva gracias a su bajo peso molecular y a la lipofilia. Sin embargo, puede retener gran parte del fármaco, actuando como un dispositivo y limitando la cantidad enviada al torrente sanguíneo fetal (menos del 10% de la dosis perfundida). El estudio también demostró que la enzima CYP19 (aromatasa) es la responsable de metabolizar buprenorfina en norbuprenorfina a partir de la semana 17 de gestación. Por otro lado, la tasa de transferencia de este fármaco, no varía de forma significativa entre el segundo trimestre tardío y el término del embarazo.
Metabolismo y metabolitos La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C8, a través de una reacción de N-desalquilación que da origen a norbuprenorfina, su principal metabolito activo. La norbuprenorfina conserva actividad farmacológica como agonista de los receptores opioides; sin embargo, debido a su escasa capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, contribuye de forma limitada a los efectos analgésicos y terapéuticos de la buprenorfina. (12)
Tanto la buprenorfina como la norbuprenorfina experimentan reacciones de glucuronidación catalizadas principalmente por las enzimas UGT1A1, UGT1A3 y UGT2B7, formando los metabolitos inactivos buprenorfina-3-glucurónido y norbuprenorfina-3-glucurónido.
Excreción La buprenorfina se elimina en forma de metabolitos tras su biotransformación hepática. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada se excreta por las heces a través de la bilis, mientras que alrededor del 30 % se elimina por la orina, como metabolitos conjugados con ácido glucurónico. Menos del 1 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina.(14)
La semivida de eliminación varía según la vía de administración, generalmente entre 24 y 42 horas, mientras que la de su principal metabolito, la norbuprenorfina, oscila entre 30 y 40 horas. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas y a la distribución tisular, la eliminación del fármaco es lenta. En pacientes con insuficiencia hepática aumenta la vida media, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis o realizar un seguimiento clínico más estrecho.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción Actúa como un agonista parcial de alta afinidad en los receptores opioides μ (mu), cuya activación produce analgesia supraespinal y espinal, sedación, euforia moderada, depresión respiratoria, miosis y disminución de la motilidad gastrointestinal. También, posee actividad como antagonista receptores κ (kappa) y agonista débil de los receptores δ (delta) y de tipo ORL-1 (nociceptina).
La actividad agonista de la buprenorfina sobre la depresión respiratoria y la euforia alcanza una meseta a dosis terapéuticas elevadas, limitando significativamente el riesgo de letalidad por sobredosis aislada, a diferencia de los agonistas totales (ej. morfina, fentanilo).Es un antagonista competitivo de los agonistas totales en los receptores mu.
Interacciones Fármacos que interaccionan con Buprenorfina FármacoTipo de interacción Resultados de la interacciónAcción recomendadaAlcohol
FarmacodinamiaSedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Contraindicada/evitar uso simultáneoAzelastina Riesgo potencial de depresión aumentada del SNC Monitorizar/ considerar alternativaLevometadona Inducción de un síndrome de abstinencia, reducción del efecto analgésico por competencia de receptores. Evitar uso/ Monitoreo estrechoAlizapridaAumento de la sedación y depresión del SNC MonitorizarNalmefeno/ NaltrexonaPuede provocar síntomas agudos de abstinencia de opioides de forma brusca al bloquear los receptores de opioides. ContraindicadaZolpidem Genera un efecto depresor sobre el SNC Evitar/ monitorización extrema/ cambios de dosisAtazanavir FarmacocinéticaEl atazanavir inhibe la enzima CYP3A4, que es la encargada de metabolizar (eliminar) la buprenorfina, la buprenorfina se tiende a acumular desencadenando síntomas de toxicidad por opioides. Monitorizar/ cambio de dosis
Uso clínico Dolor crónico oncológico
La buprenorfina está indicada para dolor crónico moderado a severo, como en el dolor Oncológico, indicado para el control del dolor derivado de procesos neoplásicos(tumores sólidos, metástasis óseas, cáncer pancreático, invasión tumoral de plexos nerviosos) y dolor posquimioterapia (neuropatía inducida por quimioterapia). Con respecto a la respuesta al tratamiento, se estima que del 70% al 90% de los pacientes logran un control adecuado del dolor tras la titulación de buprenorfina, además presentan menores niveles de estreñimiento e inclinación a la tolerancia que con morfina. Por otra parte, ha tenido un gran impacto renal, ya que en pacientes con cáncer avanzado y falla renal secundaria, la buprenorfina es altamente tolerada porque sus metabolitos no se acumulan de manera tóxica en los riñones, a diferencia de la morfina.
También se indica que la buprenorfina es tan eficaz como los agonistas mu totales (morfina u oxicodona) para el dolor oncológico, pero con mejor perfil gastrointestinal y menor sedación profunda en ancianos
Dolor crónico no oncológico
Así mismo, es una alternativa en el dolor severo no oncológico, para dolores crónicos intensos que no responden a analgésicos no opioides o a opioides menores, como el dolor musculoesquelético (osteoartritis grave de rodilla o cadera, lumbalgia crónica, estenosis espinal) y en el dolor neuropático(neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética). En estos casos, se administra predominantemente en sistemas de liberación transdérmica (parches), disponible en presentaciones de 35, 52.5 y 70 ug/h administrados cada 96 horas o parches semanales de 5, 10 y 20 ug/h).
En el paciente se muestra reducciones significativas en la numérica del dolor mantenidas hasta por 36 meses sin necesidad de incremento desmedidos de dosis, es decir tiene una baja tolerancia analgesica. También hay mayor adherencia al tratamiento al requerir cambios de parche semanalmente, mejorando la calidad del sueño y la capacidad de realizar actividades cotidianas.