A lo largo de los años se han sugerido varias teorías sobre la biología de la depresión (también conocido como la causa biológica de la depresión), entre ellas las que giran en torno a los neurotransmisores de monoaminas, la neuroplasticidad, la neurogénesis, la inflamación y el ritmo circadiano. Las enfermedades físicas, como el hipotiroidismo y las enfermedades mitocondriales, también pueden desencadenar síntomas depresivos.

Diversos estudios científicos han descubierto que diferentes áreas cerebrales muestran una actividad alterada en los seres humanos con trastorno depresivo mayor (TDM), y esto ha animado a los defensores de diversas teorías que tratan de identificar un origen bioquímico de la enfermedad, frente a las teorías que hacen hincapié en las causas psicológicas o situacionales. Entre los factores que abarcan estos grupos causales se incluyen las deficiencias nutricionales de magnesio, vitamina D, y triptófano con origen situacional pero impacto biológico.

Los circuitos neuronales implicados en la depresión incluyen los que intervienen en la generación y regulación de la emoción, así como en la recompensa. Es frecuente encontrar anomalías en el córtex prefrontal lateral, cuya función putativa se considera generalmente relacionada con la regulación de la emoción. Las regiones implicadas en la generación de emociones y recompensas, como la amígdala, el córtex del cíngulo anterior (CCA), el córtex orbitofrontal (COF) y el cuerpo estriado, también suelen estar implicadas. Estas regiones están inervadas por un núcleo monoaminérgico, y las pruebas provisionales sugieren un papel potencial para la actividad monoaminérgica anormal.

Factores genéticos

Dificultad de los estudios genéticos Históricamente, los estudios de genes candidatos han sido uno de los principales focos de estudio. Sin embargo, como el número de genes reduce la probabilidad de elegir un gen candidato correcto, los errores de tipo I (falsos positivos) son muy probables. Los estudios de genes candidatos suelen presentar una serie de defectos, como errores frecuentes de genotipado y escasa potencia estadística. Estos efectos se ven agravados por la evaluación habitual de los genes sin tener en cuenta las interacciones gen-gen. Estas limitaciones se reflejan en el hecho de que ningún gen candidato ha alcanzado significación en todo el genoma.

Genes candidatos

5-HTTLPR El 5-HTTLPR, o alelo corto del gen promotor del transportador de serotonina, se ha relacionado con un mayor riesgo de depresión; sin embargo, desde la década de 1990, los resultados han sido inconsistentes. Otros genes que se han relacionado con una interacción gen-ambiente son el CRHR1, el FKBP5 y el BDNF, los dos primeros relacionados con la reacción al estrés del eje HHS, y el último implicado en la neurogénesis. El análisis de genes candidatos del 5-HTTLPR sobre la depresión no fue concluyente en cuanto a su efecto, ni solo ni en combinación con el estrés vital.

Un estudio de 2003 propuso que una interacción gen-ambiente (GxE) podría explicar por qué el estrés vital es un factor predictivo de episodios depresivos en algunos individuos, pero no en otros, en función de una variación alélica de la región promotora vinculada al transportador de serotonina (5-HTTLPR). Esta hipótesis fue ampliamente debatida tanto en la literatura científica como en los medios de comunicación populares, donde se la bautizó como el gen orquídea, pero no se ha podido replicar de forma concluyente en muestras mucho más amplias, y los tamaños de los efectos observados en trabajos anteriores no concuerdan con la poligenicidad observada de la depresión.

BDNF También se ha planteado la hipótesis de que los polimorfismos del BDNF tienen una influencia genética, pero los primeros hallazgos e investigaciones no lograron replicarse en muestras más amplias, y los tamaños de los efectos hallados por estimaciones anteriores son incoherentes con la poligenicidad observada de la depresión.

SIRT1 y LHPP Un estudio GWAS de 2015 en mujeres chinas Han identificó positivamente dos variantes en regiones intrónicas cerca de SIRT1 y LHPP con una asociación significativa en todo el genoma.

Polimorfismos del transportador de norepinefrina Los intentos de encontrar una correlación entre los polimorfismos del transportador de norepinefrina y la depresión han dado resultados negativos.

Una revisión identificó múltiples genes candidatos estudiados con frecuencia. Los genes que codifican para los receptores 5-HTT y 5-HT2A se asociaron de forma inconsistente con la depresión y la respuesta al tratamiento. Se encontraron resultados contradictorios para los polimorfismos Val66Met del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Los polimorfismos del gen de la triptófano hidroxilasa se asociaron provisionalmente con el comportamiento suicida. Un metaanálisis de 182 estudios genéticos de casos controlados publicado en 2008 halló que la apolipoproteína E épsilon 2 es protectora, y que el genotipo GNB3 825T, MTHFR 677T, inserción o deleciones SLC6A4 44bp y SLC6A3 40 bpVNTR 9/10 confieren riesgo.

Ritmo circadiano vínculo=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Biological_clock_human.PNG|miniaturadeimagen|350x350px|La depresión puede estar relacionada con los mismos mecanismos cerebrales que controlan los ciclos de sueño y vigilia. La depresión puede estar relacionada con anomalías en el ritmo circadiano, o reloj biológico.

Un ritmo circadiano bien sincronizado es fundamental para mantener una salud óptima. Los cambios adversos y las alteraciones del ritmo circadiano se han asociado a diversos trastornos neurológicos y del estado de ánimo, incluida la depresión.

Sueño Las alteraciones del sueño son el síntoma más destacado en los pacientes depresivos. Los estudios sobre electroencefalogramas del sueño han mostrado cambios característicos en la depresión, como reducciones en la producción de sueño de movimientos oculares no rápidos, alteraciones de la continuidad del sueño y desinhibición del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR). El sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) —la fase en la que se producen los sueños— puede ser de llegada rápida e intensa en las personas deprimidas. El sueño MOR depende de la disminución de los niveles de serotonina en el tronco encefálico, y se ve alterado por compuestos, como los antidepresivos, que aumentan el tono serotoninérgico en las estructuras del tronco encefálico. En general, el sistema serotoninérgico es menos activo durante el sueño y más activo durante la vigilia. La vigilia prolongada debida a la privación de sueño activa las neuronas serotoninérgicas, dando lugar a procesos similares al efecto terapéutico de los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los individuos deprimidos pueden mostrar un aumento significativo del estado de ánimo tras una noche de privación del sueño. Los ISRS pueden depender directamente del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica central para su efecto terapéutico, el mismo sistema que influye en los ciclos de sueño y vigilia.

Fototerapia Las investigaciones sobre los efectos de la fototerapia en el trastorno afectivo estacional sugieren que la privación de luz está relacionada con la disminución de la actividad del sistema serotoninérgico y con anomalías en el ciclo del sueño, en particular el insomnio. La exposición a la luz también se dirige al sistema serotoninérgico, lo que proporciona más apoyo al importante papel que este sistema puede desempeñar en la depresión. Tanto la privación del sueño como la fototerapia se dirigen al mismo sistema de neurotransmisores cerebrales y a las mismas áreas cerebrales que los fármacos antidepresivos, y ahora se utilizan clínicamente para tratar la depresión. La fototerapia, la privación del sueño y el desplazamiento del tiempo de sueño (terapia de avance de la fase de sueño) se están utilizando en combinación rápida para interrumpir una depresión profunda en personas hospitalizadas por TDM (trastorno depresivo mayor).

El aumento y la disminución de la duración del sueño parece ser un factor de riesgo para la depresión. Las personas con TDM muestran a veces variaciones diurnas y estacionales de la gravedad de los síntomas, incluso en la depresión no estacional. La mejora diurna del estado de ánimo se asoció con la actividad de las redes neuronales dorsales. También se observó un aumento de la temperatura central media. Una hipótesis propuso que la depresión era el resultado de un cambio de fase.

La exposición a la luz diurna se correlaciona con una disminución de la actividad del transportador de serotonina, lo que podría explicar la estacionalidad de algunas depresiones.

Monoaminas vínculo=https://en.wikipedia.org/wiki/File:SynapseSchematic_en.svg|izquierda|miniaturadeimagen|Ilustración de los principales elementos de una sinapsis prototípica. Las sinapsis son brechas entre las células nerviosas. Estas células convierten sus impulsos eléctricos en ráfagas de relevos químicos, llamados neurotransmisores, que viajan a través de las sinapsis hasta los receptores de las células adyacentes, desencadenando impulsos eléctricos que viajan por estas últimas. Las monoaminas son neurotransmisores que incluyen la serotonina, la dopamina, la norepinefrina y la epinefrina.

Hipótesis monoamínica de la depresión Muchos fármacos antidepresivos aumentan de forma aguda los niveles sinápticos del neurotransmisor monoamina, la serotonina, pero también pueden aumentar los niveles de norepinefrina y dopamina. La observación de esta eficacia dio lugar a la hipótesis monoamínica de la depresión, que postula que el déficit de determinados neurotransmisores es responsable de la depresión, e incluso que determinados neurotransmisores están relacionados con síntomas específicos. Los niveles normales de serotonina se han relacionado con la regulación del estado de ánimo y el comportamiento, el sueño y la digestión; los de norepinefrina, con la respuesta de lucha o huida; y los de dopamina, con el movimiento, el placer y la motivación. Algunos también han propuesto la relación entre las monoaminas y fenotipos como la serotonina en el sueño y el suicidio, la norepinefrina en la disforia, la fatiga, la apatía y la disfunción cognitiva, y la dopamina en la pérdida de motivación y los síntomas psicomotores. La principal limitación de la hipótesis monoamínica de la depresión es el desfase terapéutico entre el inicio del tratamiento antidepresivo y la percepción de mejoría de los síntomas. Una explicación de este retraso terapéutico es que el aumento inicial de la serotonina sináptica es sólo temporal, ya que el disparo de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal se adapta a través de la actividad de los autorreceptores 5-HT1A. Se cree que el efecto terapéutico de los antidepresivos surge de la desensibilización de los autorreceptores a lo largo de un periodo de tiempo, lo que finalmente eleva el disparo de las neuronas serotoninérgica.vínculo=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Monoamine_receptor_effects.png|miniaturadeimagen|Los receptores de monoaminas afectan a la fosfolipasa C y a la adenilil ciclasa en el interior de la célula. Las flechas verdes significan estimulación y las rojas inhibición. Los receptores de serotonina son azules, los de norepinefrina naranjas y los de dopamina amarillos. La fosfolipasa C y la adenilil ciclasa inician una cascada de señales que activan o desactivan genes en la célula. Se necesita suficiente ATP de las mitocondrias para que se produzcan estas señales. El receptor 5HT-3 se asocia a efectos adversos gastrointestinales y no guarda relación con los demás receptores monoaminérgicos.

Serotonina