La resistencia antineoplásica, a menudo utilizada indistintamente como resistencia a la quimioterapia, es la resistencia de las células neoplásicas (cancerosas), o la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir y crecer a pesar de las terapias anticancerígenas. En algunos casos, los cánceres pueden desarrollar resistencia a múltiples fármacos.
Existen dos causas generales de fracaso de la terapia antineoplásica: Las características genéticas inherentes, que confieren a las células cancerosas su resistencia, y la resistencia adquirida tras la exposición al fármaco, que tiene su origen en el concepto de heterogeneidad de las células cancerosas. Entre las características de las células resistentes se incluyen la alteración del transporte de membrana, el aumento de la reparación del ADN, los defectos de la vía apoptótica, la alteración de las moléculas diana, de las proteínas y de los mecanismos de la vía, como la desactivación enzimática. Dado que el cáncer es una enfermedad genética, dos acontecimientos genómicos subyacen a la farmacorresistencia adquirida: Las alteraciones del genoma (por ejemplo, la amplificación y deleción de genes) y las modificaciones epigenéticas. Las células cancerosas utilizan constantemente diversas herramientas, que incluyen genes, proteínas y vías alteradas, para asegurar su supervivencia frente a los fármacos antineoplásicos.
Definición La resistencia antineoplásica, sinónimo de resistencia a la quimioterapia, es la capacidad de las células cancerosas de sobrevivir y crecer a pesar de las diferentes terapias anticancerosas, es decir, su resistencia a múltiples fármacos. Existen dos causas generales de fracaso de la terapia antineoplásica: La resistencia inherente, como las características genéticas que confieren a las células cancerosas su resistencia desde el principio, que tiene su origen en el concepto de heterogeneidad de las células cancerosas, y la resistencia adquirida tras la exposición a los fármacos.
Heterogeneidad de las células cancerosas. La heterogeneidad de las células cancerosas, o heterogeneidad tumoral, es la idea de que los tumores están formados por distintas poblaciones de células cancerosas que son morfológica, fenotípica y funcionalmente diferentes. Ciertas poblaciones de células cancerosas pueden poseer características inherentes, como mutaciones genéticas y/o cambios epigenéticos, que les confieren resistencia a los fármacos. Los fármacos antineoplásicos matan a las subpoblaciones susceptibles y la masa tumoral puede reducirse como respuesta inicial al fármaco; las células cancerosas resistentes sobrevivirán al tratamiento, se seleccionarán y se propagarán, provocando finalmente una recaída del cáncer.
La heterogeneidad de las células cancerosas puede provocar la progresión de la enfermedad cuando la terapia molecular dirigida, al no eliminar las células tumorales que no expresan el marcador, se divide y muta aún más, creando un nuevo tumor heterogéneo. En modelos de ratón de cáncer de mama, el microambiente inmunitario afecta a la susceptibilidad a la quimioterapia neoadyuvante. En el cáncer de mama, sobre todo en el subtipo triple negativo, el bloqueo de los puntos de control inmunitarios se ha utilizado con éxito en casos metastásicos y la terapia neoadyuvante
Resistencia adquirida Dado que el cáncer es una enfermedad genética, dos eventos genómicos subyacen a estos mecanismos de resistencia adquirida a los medicamentos: alteraciones del genoma (por ejemplo, amplificación y deleción de genes) y modificaciones epigenéticas .
Causas genéticas
Alteraciones del genoma El reordenamiento cromosómico debido a la inestabilidad del genoma puede causar amplificación y deleción de genes. Laamplificación genética es el aumento del número de copias de una región de un cromosoma que ocurren con frecuencia en tumores sólidos y pueden contribuir a la evolución del tumor a través de la expresión genética alterada.
La investigación con células de hámster en 1993 demostró que las amplificaciones en el gen DHFR involucrado en la síntesis de ADN comenzaron con la rotura cromosómica debajo del gen, y los ciclos posteriores de formación de puentes-rotura-fusión dan lugar a grandes repeticiones intracromosómicas. La sobreamplificación de oncogenes puede producirse en respuesta a la quimioterapia, y se cree que es el mecanismo subyacente en varias clases de resistencia. Por ejemplo, la amplificación del gen DHFR se produce en respuesta al metotrexato, la amplificación del gen TYMS (implicada en la síntesis de ADN) se produce en respuesta al 5-fluorouracilo, y la amplificación del BCR-ABL se produce en respuesta al mesilato de imatinib. La determinación de áreas de amplificación génica en células de pacientes con cáncer tiene enormes implicaciones clínicas. La deleción génica es lo contrario de la amplificación génica, en la que se pierde una región de un cromosoma y se produce resistencia a los fármacos al perderse genes supresores de tumores como el gen TP53.
La inestabilidad genómica puede ocurrir cuando la horquilla de replicación se ve perturbada o estancada en su migración. Esto puede ocurrir con las barreras de la horquilla de replicación, proteínas como la PTIP, CHD4 y PARP1, que normalmente son eliminadas por los sensores de daños en el ADN de la célula, los reparadores de errores y los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2.Uncovering a new principle in chemotherapy resistance in breast cancer July 20, 2016, NCI Press Office, retrieved 7 December 2017
Mecanismos epigenéticos Las modificaciones epigenéticas en la resistencia a los fármacos antineoplásicos desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los fármacos, ya que contribuyen a la regulación de la expresión genética. Dos tipos principales de control epigenético son la metilación del ADN y la metilación/acetilación de histonas. La metilación del ADN es el proceso de agregar grupos metilo al ADN, generalmente en las regiones promotoras aguas arriba, lo que detiene la transcripción del ADN en la región y silencia efectivamente genes individuales. Las modificaciones de las histonas, como la desacetilación, alteran la formación de cromatina y silencian grandes regiones cromosómicas. En las células cancerosas, donde se rompe la regulación normal de la expresión genética, los oncogenes se activan mediante hipometilación y los supresores de tumores se silencian mediante hipermetilación. De manera similar, en el desarrollo de la resistencia a los medicamentos, se ha sugerido que las modificaciones epigenéticas pueden resultar en la activación y sobreexpresión de genes de resistencia a los medicamentos.
Los estudios realizados en líneas celulares de cáncer han demostrado que la hipometilación (pérdida de metilación) del promotor del gen MDR1 provocaba la sobreexpresión y la multirresistencia a los fármacos.
En una línea celular de cáncer de mama resistente al metotrexato sin captación del fármaco ni expresión del portador del folato, la administración de DAC, un inhibidor de la metilación del ADN, mejoró la captación del fármaco y la expresión del portador del folato.
La resistencia adquirida al fármaco alquilante fotemustina en células de melanoma mostró una alta actividad de MGMT relacionada con la hipermetilación de los exones del gen MGMT .
En líneas celulares resistentes a imatinib, se ha demostrado que el silenciamiento del gen SOCS-3 mediante metilación provoca la activación de la proteína STAT3, lo que provoca una proliferación descontrolada.
Mecanismos de las células cancerosas Las células cancerosas pueden volverse resistentes a múltiples fármacos mediante la alteración del transporte de membrana, la mejora de la reparación del ADN, los defectos de la vía apoptótica, la alteración de las moléculas diana, las proteínas y los mecanismos de la vía, como la desactivación enzimática.
Transporte de membrana alterado miniaturadeimagen|400x400px|Una Visión general de los mecanismos de resistencia antineoplásica y ejemplos de los principales genes implicados. Los recuadros azules indican mecanismos de proliferación de células cancerosas; los verdes, intervenciones terapéuticas; los rojos, mecanismos de resistencia.resistencia. Muchas clases de fármacos antineoplásicos actúan sobre componentes y vías intracelulares, como el ADN, componentes nucleares, lo que significa que necesitan entrar en las células cancerosas. La p-glicoproteína (P-gp), o proteína de resistencia a múltiples fármacos, es un transportador de membrana fosforilado y glicosilado que puede transportar fármacos fuera de la célula, disminuyendo o anulando así la eficacia del fármaco. Esta proteína transportadora está codificada por el gen MDR1 y también se denomina proteína transportadora dependiente de ATP (ABC). La MDR1 tiene una especificidad de sustrato promiscua, lo que le permite transportar muchos compuestos estructuralmente diversos a través de la membrana celular, principalmente compuestos hidrófobos. Los estudios han descubierto que el gen MDR1 puede activarse y sobreexpresarse en respuesta a fármacos, lo que constituye la base de la resistencia a muchos medicamentos. La sobreexpresión del gen MDR1 en células cancerosas se utiliza para mantener los niveles intracelulares de fármacos antineoplásicos por debajo de los niveles letales para las células.
Por ejemplo, se ha descubierto que el antibiótico rifampicina induce la expresión de MDR1. Experimentos en diferentes líneas celulares resistentes a fármacos y en ADN de pacientes revelaron reordenamientos génicos que habían iniciado la activación o sobreexpresión de MDR1. Un polimorfismo C3435T en el exón 226 del MDR1 también se ha correlacionado fuertemente con las actividades de la glicoproteína p.
MDR1 se activa a través de NF-κB, un complejo proteico que actúa como factor de transcripción. En la rata, un sitio de unión de NF-κB es adyacente al gen mdr1b, NF-κB puede estar activo en células tumorales porque su gen NF-κB mutado o su gen inhibidor IκB mutaron bajo quimioterapia. En las células de cáncer colorrectal, la inhibición de NF-κB o MDR1 provocó un aumento de la apoptosis en respuesta a un agente quimioterapéutico.
Reparación mejorada del ADN La reparación mejorada del ADN juega un papel importante en la capacidad de las células cancerosas para superar los daños al ADN inducidos por fármacos.
Las quimioterapias a base de platino, como el cisplatino, actúan sobre las células tumorales entrecruzando sus cadenas de ADN, causando mutaciones y daños. Estos daños desencadenan la muerte celular programada (por ejemplo, la apoptosis) en las células cancerosas. La resistencia al cisplatino se produce cuando las células cancerosas desarrollan una mayor capacidad para revertir estos daños eliminando el cisplatino del ADN y reparando cualquier daño producido. Las células resistentes al cisplatino regulan al alza la expresión del gen y la proteína del complemento cruzado de la reparación por escisión (ERCC1).
Algunas quimioterapias son agentes alquilantes, lo que significa que unen un grupo alquilo al ADN para evitar que se lea. La O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) es una enzima reparadora del ADN que elimina los grupos alquilo del ADN. La expresión de MGMT está regulada positivamente en muchas células cancerosas, lo que las protege de los agentes alquilantes. Se ha encontrado una mayor expresión de MGMT en cáncer de colon, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama, gliomas, mieloma y cáncer de páncreas.
Defectos de la vía apoptótica