La leuprolida es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), unas 20 veces más potente que la hormona natural y más resistente a la proteólisis. Al igual que la GnRH, se une con gran afinidad al receptor GnRH de las células hipofisarias anteriores, donde actúa como agonista. De forma aguda, estimula la secreción de LH y FSH de la hipófisis anterior, pero la exposición prolongada y continua conduce a la inhibición de la secreción por desensibilización de las gonadotropas hipofisarias. La leuprorelina actúa entonces disminuyendo los niveles de gonadotropinas, por lo tanto, disminuyendo los niveles de testosterona y estradiol.
Se prescribe en el tratamiento del cáncer de próstata, el cáncer de mama, la endometriosis, los fibromas uterinos y la pubertad temprana, o como parte de la terapia hormonal para las personas transgénero. Se administra mediante una inyección en un músculo o debajo de la piel.
Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos, estado de ánimo inestable, dificultad para dormir, dolores de cabeza y dolor en el lugar de la inyección. Otros efectos secundarios reportados son la hiperglicemia, reacciones alérgicas y problemas con la hipófisis. El uso durante el embarazo está contraindicado.
La leuprolida fue patentada en 1973 y se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1985. Inicialmente se comercializó solo para inyección diaria, pero en 1989 se introdujo una formulación de inyección de depósito.
Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Historia miniaturadeimagen|196x196px|Andrew Schally. La GnRH es un decapéptido identificado y sintetizado en 1973 por Andrew Schally, ganador del premio nobel de medicina para 1977.
Primero en 1969, junto con científicos de Japón y otros países, Schally determinó la estructura y la secuencia de aminoácidos de la TRH porcina, lo que permitió su síntesis. Por ello, recibió el Premio de la Sociedad Endocrina y el Premio Van Meter de la Asociación Americana de Tiroides. Así, la TRH se convirtió en la primera hormona hipotalámica determinada estructuralmente y sintetizada.
Posteriormente, los doctores Gual, Kastin y Schally aislaron y sintetizaron una secuencia específica de aminoácidos, Val-His-Leu-Ser-Ala-Glu-Glu-Lys-Glu-Ala, a partir de hipotálamo porcino, la GnRH. Establecieron que la GnRH porcina liberaba inequívocamente LH y FSH en hombres y mujeres. Eliminando la posibilidad de una especificidad de especie que si se había encontrado para la hormona del crecimiento (GH). Esto por las similitudes entre este decapéptido y la secuencia aminoterminal de la cadena β de la hemoglobina porcina.
Farmacocinética
Vías de administración Solamente hay dos vías de administración: subcutánea e intramuscular. En ambos casos este medicamento debe ser inyectado por un profesional de la salud como un enfermero o médico. Intramuscular: Lupron Depot, una sola inyección. Varíe el sitio de inyección periódicamente miniaturadeimagen|Medicamento leuprolida en presentación intramuscular de 3.75 mg Subcutánea: Eligard: Varíe el sitio de inyección; elija un sitio con tejido subcutáneo adecuado; evite las áreas que puedan estar comprimidas o frotadas (p. ej., cinturón o pretina). Solución de 5 mg/mL de acetato de leuprorelina: Varíe el sitio de inyección; si se requiere una jeringa alternativa de la jeringa provista, se deben usar jeringas de insulina. Para uso prolongado, (en más de una ocasión) se debe de ir alternando el sitio de inyección, que puede ser entre brazos, piernas o incluso el abdomen. La aplicación y la disolución de sus componentes, dependerá de la forma de almacenamiento del mismo, ya que en las diferentes marcas se encuentran instrucciones separadas del procedimiento previo a la inyección. Como tal para la inserción de la aguja se siguen los conceptos como para cualquier otro medicamento intramuscular o subcutáneo, a excepción del llamado Viadur® el cual es un implante que se debe colocar en la parte superior de la cara interna del brazo.
Absorción La leuprolida suele administrarse bajo fórmula de larga duración bien sea mediante microesferas o en forma de depósito sólido biodegradable y esto permite la liberación sostenida del medicamento. Tras su administración suelen presentarse patrones de absorción variables con un pico de concentración (Cmax) que ocurre, típicamente, entre las 4 y 5 horas y se ubica en un rango de entre 4.6 a 212 ng/mL. Se ha documentado el estado de meseta (estado estacionario) tras cuatro semanas de dosis regulares, lo que resulta en un rango más estrecho de 0.1 a 2ng/mL.
Distribución La leuprolida se une a la albúmina entre 43 y 49%. La leuprolida se distribuye a nivel de múltiples tejidos, entre estos el hígado, riñones y sus principales tejidos diana, que son los órganos del sistema reproductivo, sobre los cuales ejerce sus efectos terapéuticos. Es propio recordar que los receptores de GnRH se encuentran mayoritariamente en las células gonadotrópicas de la hipófisis. A este nivel, y dados su bajo peso molecular y su naturaleza lipofílica, la leuprolida puede penetrar las membranas plasmáticas y ejercer su acción sobre dichos receptores de manera eficiente. Se ha observado un estado estacionario del volumen de distribución de 27 L tras la administración de bolo intravenoso en hombres saludables. Sin embargo, datos sobre dicho volumen de distribución no han sido reportados para la administración subcutánea o intramuscular.
Metabolismo y metabolitos La leuprolida está sujeta a metabolismo hepático por hidrólisis de los enlaces peptídicos. Los más recientes estudios de radiomarcaje sugieren que la leuprolida es metabolizada a penta, tri y dipéptidos que se cree también son sujetos a metabolismo adicional por varias peptidasas presentes a nivel de la circulación sistémica. Posteriormente, estos metabolitos, algunos fragmentos peptídicos pequeños y aminoácidos serán excretados por vía renal. Si bien este medicamento tiene una vida media de eliminación de alrededor de 3 horas, las formulaciones de liberación controlada permiten mantener concentraciones terapéuticas por un periodo de tiempo mayor.
Excreción Se elimina por vía renal. La vida media de eliminación de la leuprolida varía en función de la formulación específica y la dosis, pero suele ser de alrededor de 3 horas. La depuración esta entre 7.6 y 8.3 L/h tras la administración de 1mg en forma de bolo intravenoso.
Farmacodinámica Mecanismo de acción • Mecanismo molecular de liberación de gonadotropinas La GnRh nativa se produce y se libera de forma pulsátil por el sistema neuronal secretor de GnRH, formado por 1000-3000 elementos neuronales, localizado principalmente en el núcleo arcuado del hipotálamo basal medio (1) y en el área preóptica (2) del hipotálamo anterior cuyas proyecciones neuronales terminan en el plexo de botones vasculares en el vaso porta primario que libera GnRH y se une a estructuras receptoras específicas de alta afinidad en la membrana de las células gonadotrópicas hipofisarias. La unión del péptido GnRH al receptor provoca su microagregación y el complejo hormona-receptor se internaliza rápidamente por endocitosis. miniaturadeimagen|Mecanismo molecular de liberación de gonadotropinas La activación del receptor por su unión con GnRH da lugar a una cascada de acontecimientos, en los que interviene el metabolismo de los fosfolípidos, que actualmente identifican dos sistemas principales que actúan como segundos mensajeros intracelulares. La microagregación del receptor, que sigue a la unión hormona-receptor, activaría la enzima fosfolipasa C, que hidroliza los inositol-fosfolípidos a diacilglicerol e inositol trifosfato. En este punto se identificarían las dos vías diferentes que conducen a la liberación y síntesis de gonadotropinas:
El inositol trifosfato provoca un aumento inmediato de las concentraciones intracelulares de calcio (Ca++), a través de la movilización del ion secuestrado en los orgánulos intracitoplasmáticos. Paralelamente, el diacilglicerol se hidroliza en ácido fosfatídico y ácido araquidónico. Este último es metabolizado por las lipoxigenasas, dando lugar a la entrada selectiva de Ca++ extracelularmente.
El proceso exocitosis final de los gránulos intracitoplasmáticos que contienen FSH y LH se inicia por la unión del Ca++ a la calmodulina.
La vía del segundo mensajero comienza con la redistribución de la proteína quinasa C dependiente de AMP cíclico (AMPc), y esta enzima fosforila y a su vez activa una serie de proteínas que apoyan las funciones nucleares que conducen a la producción de ARN mensajero (ARNm) para la síntesis de gonadotropinas.
• Mecanismo de acción de los agonistas de GnRH La leuprolida es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que actúa como agonista en los receptores de GnRH hipofisarios. La activación del receptor por la GnRH da lugar a la liberación de FSH y LH. Los agonistas de GnRH, tras un efecto estimulante inicial (flare-up), conducen a la desensibilización de las células gonadotrópicas y a una reducción del número de receptores GnRH en la membrana celular (down-regulation), reduciendo así la liberación de FSH y LH, lo que a su vez conduce a la inhibición de la producción de estrógenos y andrógenos, a través de la fisiología normal del eje eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Así pues, una sola inyección de GnRH-análoga (Leuprolida) provoca una estimulación inicial de las células hipofisarias, lo que da lugar a la secreción de FSH y LH y la respuesta gonadal esperada, lo que finalmente conduce a un aumento de los niveles séricos de estradiol y testosterona. Sin embargo, la administración continua o repetida de un agonista de forma no pulsátil o la administración de dosis suprafisiológicas da lugar a la inhibición del eje. Los cambios funcionales resultantes de esta inhibición incluyen la regulación a la baja de los receptores de GnRH hipofisarios, la secreción de gonadotropinas y la disminución de la esteroidogénesis y la gametogénesis.
Esta regulación a la baja prolongada de la actividad del receptor de GnRH es el objetivo de la terapia con leuprorelina y, en última instancia, da como resultado una disminución de la secreción de LH y FSH, lo que conduce a hipogonadismo y, por lo tanto, a una reducción drástica de los niveles de estradiol y testosterona independientemente del sexo.
En el tratamiento de cáncer de próstata, el aumento inicial en niveles de testosterona asoció con la iniciación de leuprorelina la terapia es contraproducente a objetivos de tratamiento. Este efecto está evitado con utilización concurrente de inhibidores de la 5α-reductasa, como finasteride, o flutamide que funcionan para bloquear los efectos "corriente abajo" de la testosterona.
Efectos farmacológicos
Interacciones
Fármacos que interaccionan con: leuprorelinaIndium 111 Capromab PendetideEl Capromab pendetide es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de membrana específico de la próstata que se utiliza en kits de diagnóstico por imagen para dirigir agentes radiactivos al tejido prostático maligno. La leuprorelina puede disminuir la eficacia de Capromab pendetida como agente de diagnóstico.
CATEGORÍA PARA EL USO DE MEDICAMENTOS: X, Evitar la combinación.Agentes Antidiabéticos: Inhibidores de la alfa-glucosidasa
acarbosa miglitol
Biguanidas
Metformina
Inhibidores de la DPP-4
Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina
Agonistas de GLP-1
Albiglutida Dulaglutida Exenatida Liraglutida Semaglutida
Meglitinidas
Nateglinida Repaglinida
Inhibidores del SGLT2
Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina
Sulfonilureas
Gliclazida Glimepirida Glipizida Gliburida Clorpropamida Tolazamida Tolbutamida
Tiazolidinedionas
Pioglitazona RosiglitazonaInhibidores de la alfa-glucosidasa: La eficacia terapéutica de los Inhibidores de la alfa-glucosidasa puede disminuir cuando se utiliza en combinación con leuprorelina.