Los patrones moleculares asociados a daños (DAMPs, por las siglas en inglés: Damage Associated Molecular Patterns) son moléculas que se encuentran en el interior de las células y son liberadas por las células dañadas o moribundas debido a un traumatismo o a una infección por un patógeno. Forman parte de la respuesta inmunitaria innata También se conocen como señales de peligro y alarminas porque sirven como señal de advertencia para el organismo ante la presencia de cualquier daño o infección en sus células. Los DAMPs son señales de peligro endógenas que se liberan al espacio extracelular en respuesta al daño que sufre la célula por un trauma mecánico o un patógeno. Una vez que un DAMP se libera de la célula, promueve una respuesta inflamatoria no infecciosa al unirse a un receptor de reconocimiento de patrones. La inflamación es un aspecto clave de la respuesta inmunitaria innata; se utiliza para ayudar a mitigar futuros daños al organismo mediante la eliminación de invasores nocivos de la zona afectada e iniciar el proceso de curación. Por ejemplo, la citocina IL-1α es un DAMP que se origina dentro del núcleo de la célula que, una vez liberada al espacio extracelular, se une al PRR IL-1R, que a su vez inicia una respuesta inflamatoria al trauma o patógeno que inició la liberación de IL-1α. A diferencia de la respuesta inflamatoria no infecciosa producida por los DAMPs, los patrones moleculares asociados a patógenos inician y perpetúan la respuesta inflamatoria inducida por patógenos infecciosos. Muchos DAMPs son proteínas nucleares o citosólicas con una función intracelular definida que se liberan fuera de la célula tras una lesión tisular. Este desplazamiento desde el espacio intracelular al extracelular hace que los DAMPs pasen de un entorno reductor a uno oxidante, lo que provoca su desnaturalización funcional y, por tanto, su pérdida de función. Aparte de los DAMPs nucleares y citosólicos mencionados, existen otros DAMPs originados en distintas fuentes, como las mitocondrias, los gránulos, la matriz extracelular, el retículo endoplásmico y la membrana plasmática.
Ejemplos de DAMPs y sus receptores Tabla 1. Lista de DAMPs, sus orígenes y receptoresOrigenPrincipales DAMPsReceptoresMatriz extracelularBiglicanoTLR2, TLR4, NLRP3DecorinaTLR2, TLR4VersicanoTLR2, TLR6, CD14LMW hialuronanoTLR2, TLR4, NLRP3Sulfato de heparinaTLR4Fibronectina (EDA domain)TLR4FibrinégenoTLR4Tenascina CTLR4Compartimentos intracelularesCitosolÁcido úricoNLRP3, P2X7Proteínas S100TLR2, TLR4, RAGEProteínas de choque térmicoTLR2, TLR4, CD91ATPP2X7, P2Y2F-actinaDNGR-1Ciclophilina ACD147AβTLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGENúcleoHistonasTLR2, TLR4HMGB1TLR2, TLR4, RAGEHMGN1TLR4IL-1αIL-1RIL-33ST2SAP130MincleDNATLR9, AIM2RNATLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5MitocondriamtDNATLR9TFAMRAGEFormil péptideFPR1mROSNLRP3Retículo endoplasmáticoCalreticulinaCD91GránulosDefensinasTLR4Cathelicidina (LL37)P2X7, FPR2Neurotoxina derivada de eosinófilosTLR2GranulisinaTLR4Membrana plasmáticaSindecanosTLR4GlipicanosTLR4
Historia Dos artículos aparecidos en 1994 anticiparon el conocimiento más profundo de la reactividad inmunitaria innata, apuntando hacia la posterior comprensión de la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa. El primero procedía de cirujanos especializados en trasplantes que realizaron un ensayo prospectivo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloinjertos renales cadavéricos demostró una supervivencia prolongada del paciente y del injerto con una mejora de los episodios de rechazo agudo y crónico. Especularon que el efecto estaba relacionado con la acción antioxidante de la SOD sobre la lesión inicial por isquemia/reperfusión del aloinjerto renal, reduciendo así la inmunogenicidad del aloinjerto. Así pues, se observó que la lesión por reperfusión mediada por radicales libres contribuía al proceso de respuesta inmunitaria innata y adaptativa posterior.
El segundo estudio sugirió la posibilidad de que el sistema inmunitario detectara el "peligro" a través de una serie de moléculas que ahora se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMPs, por sus siglas en inglés), que actúan conjuntamente con señales positivas y negativas procedentes de otros tejidos. Así pues, estos trabajos anticiparon el sentido moderno del papel de los DAMPs y el redox, importantes, al parecer, tanto para la resistencia vegetal y animal a los patógenos como para la respuesta a las lesiones o daños celulares. Aunque muchos inmunólogos ya habían señalado que varias "señales de peligro" podían iniciar respuestas inmunitarias innatas, los "DAMPs" fueron descritos por primera vez por Seong y Matzinger en 2004.
Ejemplos Los DAMPs varían mucho en función del tipo de célula (epitelial o mesenquimatosa) y del tejido lesionado, pero todos tienen en común que estimulan una respuesta inmunitaria innata en el organismo. Los DAMPs proteicos incluyen proteínas intracelulares, como las proteínas de choque térmico o la HMGB1, y materiales derivados de la matriz extracelular que se generan tras una lesión tisular, como los fragmentos de hialuronano Entre los DAMPs no proteicos se encuentran el ATP, el ácido úrico, el sulfato de heparina y el ADN.
En humanos DAMPs proteicos 1. HMGB1 (High Mobility Group Box-1), miembro de la familia de proteínas HMG, es una LSP (proteína secretada sin secuencia líder, del inglés: Leaderless secreted protein) prototípica asociada a la cromatina, secretada por las células hematopoyéticas a través de una vía mediada por el lisosoma. HMGB1 es un mediador importante del shock endotoxínico y es reconocido como un DAMP por ciertas células inmunes, desencadenando una respuesta inflamatoria. Se sabe que induce la inflamación activando la vía NF-kB al unirse a TLRs, TLR4, TLR9 y RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada). HMGB1 también puede inducir la maduración de células dendríticas a través de la regulación al alza de CD80, CD83, CD86 y CD11c, y la producción de otras citoquinas pro-inflamatorias en las células mieloides (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), y puede conducir a una mayor expresión de moléculas de adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1) en las células endoteliales.
2. ADN y ARN: La presencia de ADN en cualquier lugar que no sea el núcleo o las mitocondrias se percibe como un DAMP y desencadena respuestas mediadas por TLR9 y DAI que impulsan la activación celular y la inmunorreactividad. Algunos tejidos, como el intestino, se ven inhibidos por el ADN en su respuesta inmunitaria porque el intestino está lleno de billones de microbiota, que ayudan a descomponer los alimentos y a regular el sistema inmunitario. Sin la inhibición por causa del ADN, el intestino detectaría esta microbiota como patógenos invasores e iniciaría una respuesta inflamatoria, lo que sería perjudicial para la salud del organismo porque, aunque la microbiota puede ser moléculas extrañas dentro del huésped, son cruciales para promover la salud del huésped De forma similar, los ARN dañados liberados por queratinocitos expuestos a UVB activan TLR3 en queratinocitos intactos. La activación de TLR3 estimula la producción de TNF-alfa e IL-6, que inician la inflamación cutánea asociada a las quemaduras solares.
3. S100 es una familia multigénica de proteínas de bajo peso molecular, implicadas en actividades reguladoras intracelulares y extracelulares. Su función principal es la gestión del almacenamiento y transporte del calcio, aunque tienen diversas funciones, como la proliferación celular, la diferenciación, la migración y el metabolismo energético. Sin embargo, también actúan como DAMPs al interactuar con sus receptores (TLR2, TLR4, RAGE) tras ser liberados por los fagocitos. Se han identificado como marcadores moleculares en distintas patoloigías como el cáncer, así como con lesiones tisulares y neuronales
4. Mono y polisacáridos. La capacidad del sistema inmunitario para reconocer fragmentos de hialuronano es un ejemplo de cómo los DAMPs pueden estar formados por azúcares.
DAMPs no proteicos 1. Metabolitos de purina. Nucleótidos (por ejemplo, ATP) y nucleósidos (por ejemplo, adenosina) que han alcanzado el espacio extracelular también pueden servir como señales de peligro mediante la señalización a través de receptores purinérgicos. El ATP y la adenosina se liberan en altas concentraciones tras una alteración catastrófica de la célula, como ocurre en la muerte celular necrótica. El ATP extracelular desencadena la degranulación de los mastocitos mediante la señalización a través de receptores P2X7 De forma similar, la adenosina desencadena la degranulación a través de receptores P1. El ácido úrico también es una señal de peligro endógena liberada por las células lesionadas El trifosfato de adenosina (ATP) y el ácido úrico, que son metabolitos de purina, activan los inflamasomas 3 de la familia NLR, que contienen dominio pirina (NLRP), para inducir IL-1β e IL-18
Muchos DAMPs de mamíferos tienen homólogos DAMPs en plantas. Un ejemplo es la proteína HMGB1. Los mamíferos tienen la proteína HMGB1, mientras que Arabidopsis thaliana tiene la proteína HMGB3.
En plantas Se ha descubierto que los DAMP en las plantas estimulan una respuesta inmunitaria rápida, pero sin la inflamación que caracteriza a los DAMP en los mamíferos. Al igual que con los DAMP de mamíferos, los DAMP de plantas son de naturaleza citosólica y se liberan en el espacio extracelular después del daño a la célula causado por un traumatismo o un patógeno.
Al igual que los DAMP de los mamíferos, los DAMP de las plantas son de naturaleza citosólica y se liberan en el espacio extracelular después del daño a la célula causado por un traumatismo o un patógeno. La principal diferencia en los sistemas inmunológicos de las plantas y los mamíferos es que las plantas carecen de un sistema inmunitario adaptativo, por lo que las plantas no pueden determinar qué patógenos las han atacado antes y, por lo tanto, mediar fácilmente una respuesta inmunitaria eficaz contra ellos. Para compensar esta falta de defensa, las plantas utilizan las vías de inmunidad activada por patrón (PTI) y inmunidad activada por efecto (ETI) para combatir el trauma y los patógenos. La PTI es la primera línea de defensa en las plantas y es desencadenada por patrones moleculares asociados a patógenos para iniciar la señalización en toda la planta de que se ha producido daño en una célula. Junto con el PTI, los DAMP también se liberan en respuesta a este daño, pero como se mencionó anteriormente, no inician una respuesta inflamatoria como sus contrapartes de mamíferos.
El papel principal de los DAMP en las plantas es actuar como señales móviles para iniciar respuestas de heridas y promover la reparación de daños. Se produce una gran superposición entre la vía de PTI y los DAMP en las plantas, y los DAMP de las plantas funcionan efectivamente como amplificadores de PTI. La ETI siempre ocurre después de la vía de la PTI y la liberación de DAMP, y es una respuesta de último recurso al patógeno o al trauma que, en última instancia, da como resultado la muerte celular programada. Las vías de señalización de PTI y ETI se utilizan junto con los DAMP para señalar rápidamente al resto de la planta que active su respuesta inmunitaria innata y combata al patógeno invasor o mediar en el proceso de curación del daño causado por un trauma.
Los DAMP de plantas y sus receptores se caracterizan por: