derecha|miniaturadeimagen|300x300px| Células madre embrionarias humanas en cultivo celular miniaturadeimagen|300x300px| Pluripotentes: Las células madre embrionarias son capaces de convertirse en cualquier tipo de célula, excepto en las de la placenta. Solo las células madre embrionarias de la mórula son totipotentes: capaces de convertirse en cualquier tipo de célula, incluidas las de la placenta. Las células madre embrionarias (CME) son células madre pluripotentes derivadas de la masa celular interna de un blastocisto, un embrión en etapa temprana antes de la implantación. Los embriones humanos alcanzan la fase de blastocisto 4-5 días después de la fertilización, momento en el que constan de 50-150 células. El aislamiento de la masa celular interna (embrioblasto) mediante inmunocirugía provoca la destrucción del blastocisto, un proceso que plantea cuestiones éticas, como si los embriones en la fase de preimplantación tienen las mismas consideraciones morales que los embriones en la fase de desarrollo posterior a la implantación.
Los investigadores se centran actualmente en el potencial terapéutico de las células madre embrionarias, y su uso clínico es el objetivo de muchos laboratorios. Entre los posibles usos figuran el tratamiento de la diabetes y las cardiopatías. Las células se están estudiando para utilizarlas como terapias clínicas, modelos de trastornos genéticos y reparación celular/ADN. Sin embargo, también se han notificado efectos adversos en la investigación y los procesos clínicos, como tumores y respuestas inmunitarias no deseadas.
Propiedades miniaturadeimagen|Célula IPS miniaturadeimagen| El transcriptoma de las células madre embrionarias Las células madre embrionarias (CME), derivadas del estadio de blastocisto de embriones tempranos de mamíferos, se distinguen por su capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula embrionaria y por su capacidad de autorrenovación. Son estas características las que las hacen valiosas en los campos científico y médico. Las CME tienen un cariotipo normal, mantienen una elevada actividad telomerasa y presentan un notable potencial proliferativo a largo plazo.
Pluripotencia Las células madre embrionarias de la masa celular interna son pluripotentes, lo que significa que pueden diferenciarse para generar ectodermo primitivo, que finalmente se diferencia durante la gastrulación en todos los derivados de las tres capas germinales primarias: ectodermo, endodermo y mesodermo. Estas capas germinales generan cada uno de los más de 220 tipos celulares del cuerpo humano adulto. Cuando reciben las señales adecuadas, las CME forman inicialmente células precursoras que posteriormente se diferencian en los tipos celulares deseados. La pluripotencia distingue a las células madre embrionarias de las células madre adultas, que son multipotentes y sólo pueden producir un número limitado de tipos celulares.
Autorrenovación y reparación de estructura En condiciones definidas, las células madre embrionarias son capaces de autorrenovarse indefinidamente en un estado indiferenciado. Las condiciones de autorrenovación deben impedir que las células se agrupen y mantener un entorno que favorezca un estado no especializado. Normalmente, esto se hace en el laboratorio con medios que contienen suero y factor inhibidor de la leucemia o suplementos de medios sin suero con dos fármacos inhibidores ("2i"), el inhibidor de MEK PD03259010 y el inhibidor de GSK-3 CHIR99021.
Crecimiento Las ESC se dividen con mucha frecuencia debido a una fase G1 acortada en su ciclo celular. La rápida división celular permite a las células crecer rápidamente en número, pero no en tamaño, lo que es importante para el desarrollo embrionario temprano. En las ESC, las proteínas ciclina A y ciclina E involucradas en la transición G1/S siempre se expresan en niveles altos. Las quinasas dependientes de ciclina, como Cdk2, que promueven la progresión del ciclo celular, son hiperactivas, en parte debido a la regulación a la baja de sus inhibidores. Las proteínas del retinoblastoma que inhiben el factor de transcripción E2F hasta que la célula está lista para entrar en la fase S están hiperfosforiladas e inactivadas en las ESC, lo que lleva a la expresión continua de genes de proliferación. Estos cambios dan lugar a ciclos acelerados de división celular. Aunque los altos niveles de expresión de proteínas pro-proliferativas y una fase G1 acortada se han relacionado con el mantenimiento de la pluripotencia, las CME cultivadas en condiciones 2i libres de suero expresan proteínas Retinoblastoma activas hipofosforiladas y tienen una fase G1 alargada. A pesar de esta diferencia en el ciclo celular, cuando se comparan con las CME cultivadas en medios que contienen suero, estas células tienen características pluripotentes similares. Los factores de pluripotencia Oct4 y Nanog desempeñan un papel en la regulación transcripcional del ciclo de las células madre embrionarias.
Usos Debido a su plasticidad y a su capacidad potencialmente ilimitada de autorrenovación, se han propuesto terapias con células madre embrionarias para la medicina regenerativa y la sustitución de tejidos tras una lesión o enfermedad. Las células madre pluripotentes han demostrado ser prometedoras en el tratamiento de diversas afecciones como las lesiones de la médula espinal, degeneración macular relacionada con la edad, diabetes, trastornos neurodegenerativos (como la enfermedad de Parkinson ), SIDA, etc. Además de su potencial en medicina regenerativa, las células madre embrionarias proporcionan una posible fuente alternativa de tejidos/órganos que sirve como posible solución al dilema de la escasez de donantes. Sin embargo, existen algunas controversias éticas al respecto (véase la sección Debate ético más adelante). Aparte de estos usos, las células madre embrionarias también pueden utilizarse para investigar el desarrollo humano temprano, ciertas enfermedades genéticas y pruebas toxicológicas in vitro.
Utilización Según un artículo de 2002 en PNAS, "Las células madre embrionarias humanas tienen el potencial de diferenciarse en varios tipos celulares y, por tanto, pueden ser útiles como fuente de células para trasplantes o ingeniería de tejidos".
Ingeniería de tejidos miniaturadeimagen| Cuerpos embrioides 24 horas después de su formación. En la ingeniería de tejidos, el uso de células madre es conocido por su importancia. Para diseñar con éxito un tejido, las células utilizadas deben ser capaces de desempeñar funciones biológicas específicas como la secreción de citoquinas, moléculas de señalización, interactuar con células vecinas y producir una matriz extracelular en la organización correcta. Las células madre demuestran estas funciones biológicas específicas además de ser capaces de autorrenovarse y diferenciarse en uno o más tipos de células especializadas. Las células madre embrionarias son una de las fuentes que se están considerando para el uso de la ingeniería de tejidos. El uso de células madre embrionarias humanas ha abierto muchas nuevas posibilidades para la ingeniería de tejidos, sin embargo, hay muchos obstáculos que deben superarse antes de que las células madre embrionarias humanas puedan ser utilizadas. Se teoriza que si las células madre embrionarias pueden ser alteradas para no evocar la respuesta inmune cuando se implantan en el paciente, entonces esto sería un paso revolucionario en la ingeniería de tejidos. Las células madre embrionarias no se limitan a la ingeniería de tejidos.
Terapias de reemplazo celular La investigación se ha centrado en la diferenciación de las células madre embrionarias en diversos tipos celulares para su posible uso en terapias de sustitución celular. Algunos de los tipos celulares que se han desarrollado o se están desarrollando actualmente son los cardiomiocitos, las neuronas, los hepatocitos, las células de la médula ósea, las células de los islotes y las células endoteliales. Sin embargo, la derivación de estos tipos celulares a partir de CME no está exenta de obstáculos, por lo que la investigación se ha centrado en superar estas barreras. Por ejemplo, se están realizando estudios para diferenciar las CME en cardiomiocitos de tejidos específicos y erradicar sus propiedades inmaduras que las distinguen de los cardiomiocitos adultos.
Potencial clínico
Los investigadores han diferenciado las CME en células productoras de dopamina con la esperanza de que estas neuronas puedan utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las CME se han diferenciado en células asesinas naturales y tejido óseo. Se están realizando estudios con células madre embrionarias para ofrecer un tratamiento alternativo de la diabetes. Por ejemplo, las células madre embrionarias se han diferenciado en células productoras de insulina, y los investigadores de la Universidad de Harvard fueron capaces de producir grandes cantidades de células beta pancreáticas a partir de células madre embrionarias.Colen, B.D. (9 de octubre de 2014) Giant leap against diabetes The Harvard Gazette, Recuperado el 24 de noviembre de 2014 Un artículo publicado en el European Heart Journal describe un proceso traslacional de generación de células progenitoras cardíacas derivadas de células madre embrionarias humanas para su uso en ensayos clínicos de pacientes con insuficiencia cardíaca grave.
Descubrimiento de medicamentos Además de convertirse en una importante alternativa a los trasplantes de órganos, las CME también se están utilizando en el campo de la toxicología y como cribas celulares para descubrir nuevas entidades químicas que puedan desarrollarse como fármacos de moléculas pequeñas. Los estudios han demostrado que los cardiomiocitos derivados de CME son modelos in vitro validados para probar las respuestas a fármacos y predecir los perfiles de toxicidad. Se ha demostrado que los cardiomiocitos derivados de CME responden a estímulos farmacológicos y, por tanto, pueden utilizarse para evaluar la cardiotoxicidad, como las torsades de pointes.
Los hepatocitos derivados de CME también son modelos útiles que podrían utilizarse en las fases preclínicas del descubrimiento de fármacos. Sin embargo, el desarrollo de hepatocitos a partir de CME ha demostrado ser un reto, lo que dificulta la capacidad de probar el metabolismo de los fármacos. Por lo tanto, la investigación se ha centrado en el establecimiento de hepatocitos derivados de CME plenamente funcionales con actividad enzimática de fase I y II estable.
Modelos de trastornos genéticos Varios estudios nuevos han empezado a abordar el concepto de modelización de trastornos genéticos con células madre embrionarias. Ya sea manipulando genéticamente las células o, más recientemente, derivando líneas celulares enfermas identificadas mediante diagnóstico genético prenatal (DGP), el modelado de trastornos genéticos es algo que se ha logrado con células madre. Este enfoque puede resultar muy valioso para estudiar trastornos como el síndrome X frágil, la fibrosis quística y otras enfermedades genéticas que carecen de un sistema modelo fiable.
Yury Verlinsky, investigador médico ruso-estadounidense especializado en genética embrionaria y celular (citología genética), desarrolló métodos de prueba de diagnóstico prenatal para determinar trastornos genéticos y cromosómicos un mes y medio antes que la amniocentesis estándar. Estas técnicas las utilizan ahora muchas embarazadas y futuros padres, sobre todo parejas con antecedentes de anomalías genéticas o en las que la mujer tiene más de 35 años (cuando el riesgo de trastornos relacionados con la genética es mayor). Además, al permitir a los padres seleccionar un embrión sin trastornos genéticos, tienen la posibilidad de salvar la vida de hermanos que ya padecían trastornos y enfermedades similares utilizando células de la descendencia libre de enfermedades."Dr. Yury Verlinsky, 1943–2009: Expert in reproductive technology" Chicago Tribune, 20 de julio de 2009