La carbamazepina es un medicamento antiepiléptico que bloquea los canales de sodio estabilizando las membranas neuronales hiperexcitadas e inhibiendo las descargas neuronales repetitivas. Está indicado como tratamiento para la epilepsia, para el tratamiento del dolor neuropático, como tratamiento complementario junto con otros medicamentos para la esquizofrenia cuando el tratamiento inicial no ha dado resultado y como agente de segunda línea en el tratamiento del trastorno bipolar. Es el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de neuralgia del trigémino y se puede usar para tratar la neuralgia del glosofaríngeo.
Historia Walter Schindler, químico sueco de J.R. Geigy AG y su equipo de investigadores (actualmente parte de Novartis®) sintetizaron la carbamazepina en 1953 en Basilea, Suiza. En un inicio el fármaco se utilizaba para tratar el dolor neuropático, especialmente en neuralgia del trigémino o como tratamiento para trastornos del estado de ánimo. Más tarde, en 1971 los investigadores japoneses Takezaki y Hanoka describieron el efecto estabilizador del ánimo de la carbamazepina y 4 años después se aprobó el uso para el trastorno bipolar.
En 1965 comenzó a utilizarse en el Reino Unido como antiepiléptico; en Estados Unidos se aprobó para 1974.
Se han hecho numerosos estudios y ensayos sobre los efectos de la carbamazepina, en donde se ha llegado a adquirir una menor fluctuación en la concentración plasmática y mejor tolerabilidad, sin embargo persisten problemas con respecto a las interacciones entre este fármaco y un grupo grande de medicamentos debido a su semejanza metabólica por algunas proteínas del citocromo P450. Estas interacciones y diferentes características moleculares son las que conllevan a una mayor predisposición de presentar efectos adversos en los pacientes.
Descripción Derivado tricíclico del iminostilbeno. Es similar de manera estructural a fármacos psicoactivos, como la Imipramina, la clorpromazina y la maprotilina, compartiendo algunas características con la fenitoína, el clonazepam y el fenobarbital.
Farmacocinética
Vías de administración La vía de administración de la carbamazepina es por vía oral.
Tabletas masticables o de liberación inmediata Deben ser administradas con alimentos
Suspensión Debe ser agitada bien antes de administrarse. Se recomienda administrar 3-4 veces al día a diferencia de las tabletas que se administran 2-4 veces al día; debido a que una dosis determinada de suspensión produce un nivel máximo más alto y un nivel mínimo más bajo que la misma dosis administrada en forma de tableta, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas en mayor frecuencia diaria, e ir aumentando la dosis lentamente para evitar posibles efectos adversos.
Cápsula de liberación extendida Consiste de tres tipos diferentes de “perlas”: de liberación inmediata, liberación prolongada y liberación entérica; estas son combinadas en un radio que permite dos dosis diarias. Estas cápsulas pueden ser abiertas y el contenido espolvoreado sobre la comida; pueden ser administradas con o sin comida y no deben ser aplastados o masticadas al ingerirse.
Tableta de liberación extendida Debe ser administrada con comida y debe tragarse entera sin masticar o aplastar al ingerirse. Debe ser revisada antes de ser administrada para asegurarse de que no esté dañada, de lo contrario no se debe ingerir.
Presentaciones
Sepibest®, Tableta, Lab Best Tegretol®,Comprimido, Lab Novartis Neugeron®, Comprimido, Lab Bagó Carbazina®,Suspensión y tabletas birranuradas
Absorción La mayoría de las formulaciones orales de carbamazepina son bien absorbidas y tienen una biodisponibilidad del 75-85%; se absorbe de forma lenta a través del tracto gastrointestinal.
Distribución El fármaco se une en un 75%-90% a proteínas plasmáticas, se une a la glicoproteína ácida alfa 1 y a sitios de unión no específicos en la albúmina. El porcentaje de unión a proteínas puede disminuir en los neonatos.
Los niveles plasmáticos de carbamazepina disminuyen en el embarazo, posiblemente como resultado de un aumento del metabolismo. El fármaco cruza la placenta y los niveles medidos en los neonatos son comparables a los de la madre.Bertilsson L. Clinical Pharmacokinetics of Carbamazepine. Clinical Pharmacokinetics. 1978;3(2):128–43.
El valor aparente de distribuciónRey E, d'Athis P, de Lauture D, Dulac O, Aicardi J, Olive G. Pharmacokinetics of carbamazepine in the neonate and in the child. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1979;Feb;17(2):90-96.[PMID: 422308] es:
Neonatos → Vd:1.52 ± 0.5 L/kg Niños → Vd:1.94 ± 0.8 L/kg
Adultos → Vd: 0.59-2 L/kg
Metabolismo y metabolitos Se metaboliza extensamente en el hígado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 del citocromo P450. Uno de sus metabolitos primarios, carbamazepina-10, 11-epóxido, también es activo. La concentración plasmática de este metabolito durante el tratamiento a largo plazo de pacientes epilépticos varía entre 5-81% con respecto a la concentración de la carbamazepina y la unión a proteínas plasmáticas es 50-75% comparada con esta misma.
La carbamazepina es un inductor enzimático que induce su propio metabolismo para que la vida media plasmática pueda reducirse considerablemente después de dosis repetidas. Además, el metabolismo de la carbamazepina es fácilmente inducida por fármacos que inducen enzimas microsomales hepáticas.Martindale. The complete drug reference. 38th ed. London-UK: Pharmaceutical Press; 2014.
Excreción La carbamazepina es excretada en la orina predominantemente. La eliminación es más rápida en los niños y la acumulación del principio activo del metabolito a menudo puede ser más alto que en los adultos.Bertilsson L, Tomson T. Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. An update. Clinical Pharmacokinetics [Internet]. 1986 May 1;11(3):177–98. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3524954/. Menos del 50% de la dosis administrada de carbamazepina ha sido identificada como metabolitos en la orina.
Después de una dosis única de carbamazepina, la excreción sigue la cinética de primer orden dosis dependiente.
La vida media plasmática de la carbamazepina en dosis repetidas es alrededor de 12 a 24 horas; parece ser considerablemente más corta en niños que en los adultos.
Farmacodinámica Mecanismo de acción izquierda|miniaturadeimagen|362x362px|Figura 1. Comparación entre procesos anormales derivados de la crisis epiléptica y los producidos por la acción de la carbamazepina (CBZ). El principal mecanismo de acción de la carbamazepina es bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje, reducir la liberación de glutamato, y así mismo disminuyendo la estimulación de los receptores NMDA y sobre el flujo de calcio a través de la membrana neural.
Debido a esto, disminuye la excitabilidad de las membranas neuronales y previene las descargas repetitivas de los potenciales de acción dependientes de sodio en las neuronas despolarizadas, lo que explica en gran medida los efectos antiepilépticos respectivamente, además deprime el recambio de dopamina y noradrenalina, lo que explica los efectos antipsicóticos y anti maniacos.
La carbamazepina estimula la liberación de ADH, que promueve la recepción de agua y puede causar hiponatremia.Lexicomp. Drug information handbook with international trade names index. Lexi-Comp; 2016.
Efectos farmacológicos miniaturadeimagen|275x275px|Figura 2. Estructura molecular de la carbamazepina y la imipramina. La carbamazepina tiene un anillo tricíclico, por lo cual tiene similitud con los antidepresivos tricíclicos como la imipramina (Figura 2). Se caracteriza por tener efectos antiepilépticos, debido a eso se emplea en el tratamiento de epilepsia, Crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, parciales simples o complejas, tiene efecto analgésico y anti maníaco.
Los efectos en el tratamiento para la epilepsia están relacionados con el bloqueo de canales de sodio, la reducción de la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato y la estabilización de las membranas neuronales, esto explicaría el efecto anticonvulsivante; mientras que sus propiedades antipsicóticas y estabilizador del ánimo estarían más relacionadas con la estructura tricíclica de la carbamazepina, con efecto dopaminérgico y noradrenérgico, es decir que el efecto estabilizador del ánimo es independiente del efecto anticonvulsivante. Además con respecto al efecto estabilizador del ánimo, la carbamazepina al igual que el litio, aumenta la sustancia P en el estriado y aumenta los receptores gamma- aminobutíricos de tipo B (GABA-B) en el hipocampo.
El efecto de alivio del dolor neuropático puede ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo trigémino en caso de neuralgia del trigémino o con la alteración de la actividad de los canales de sodio y la modulación de la actividad del ácido γ-butírico (GABA) que modula el dolor en neuropatía diabética.
Interacciones La carbamazepina es un inductor enzimático por lo que puede inducir el metabolismo de otros medicamentos cuyo metabolismo depende de las enzimas que pueden ser inducidas por la carbamazepina, entre estos encontramos algunos antibacterianos (en particular, doxiciclina), anticoagulantes y hormonas sexuales (principalmente anticonceptivos). Así mismo, la fenitoína y la carbamazepina pueden mejorar mutuamente el metabolismo, y el metabolismo de la carbamazepina puede ser también inducido por otros medicamentos que también cuentan con la propiedad de ser inductores enzimáticos como el fenobarbital.
Las enzimas que pueden ser inducidas por la carbamazepina son CYP2B6,CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 y CYP3A4, siendo esta última la que realiza su propio metabolismo, por esto se dice que la carbamazepina es un auto inductor de su metabolismo. Interacciones farmacológicas específicas con carbamazepinaFármacoResultados de la interacciónRiesgoInducción enzimáticaBupropionFarmacocinética. La carbamazepina induce la enzima CYP2B6 reduciendo la concentración sérica del medicamento.C
Monitorear tratamientoKetaminaVelpatasvirX
Evitar combinaciónCiclofosfamidaFarmacocinética. La carbamazepina induce la enzima CYP2B6 incrementando la concentración sérica de los metabolitos activos del medicamento.C
Monitorear tratamientoCannabidiolFarmacocinética. La carbamazepina induce la enzima CYP3A4 disminuyendo la concentración sérica del medicamentoC
Monitorear tratamientoCannabisCorticosteroides sistémicosEstriolFentaniloHidrocodonaMetilprednisolonaD
Considerar modificación del tratamientoDexametasonaRisperidonaTiagabinaCodeínaFarmacocinética. La carbamazepina induce la enzima CYP3A4 disminuyendo la concentración sérica de los metabolitos activos del medicamentoC
Monitorear tratamientoOxcarbazepinaLa carbamazepina induce la enzima CYP3A4 disminuyendo la concentración sérica del medicamento. Específicamente, las concentraciones del metabolito activo de oxcarbazepina 10-monohidróxido pueden disminuir.C
Monitorear tratamientoDienogestFarmacocinética. La carbamazepina induce la enzima CYP3A4 disminuyendo la concentración sérica del medicamentoX
Evitar combinaciónInhibición enzimáticaSiltuximabPuede disminuir las concentraciones séricas de los substratos de la enzima CY3A4, como la carbamazepinaC
Monitorear tratamiento Interacciones de la carbamazepina por grupos farmacológicos y alimentosFármacoResultados de la interacciónAlcoholFarmacodinámica. El alcohol puede exacerbar los efectos adversos del SNC de carbamazepina y viceversa.AnalgesicosSe ha informado que el dextropropoxifeno causa elevación de las concentraciones séricas y la toxicidad de la carbamazepina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de la carbamazepina.AntibacterianosEl antimicobacteriano isoniacida y los macrólidos como claritromicina, eritromicina y otros causan elevaciones de las concentraciones séricas de carbamazepina y síntomas de toxicidad por carbamazepina.