El receptor c-MET, también denominado tirosina-proteína quinasa Met o receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MET. La proteína presenta actividad tirosina quinasa. La proteína precursora de cadena sencilla se escinde después de la traducción para producir las subunidades alfa y beta, que se enlazan mediante disulfuro para formar el receptor ya desarrollado.
El MET es un receptor de tirosina quinasa de paso único esencial para el desarrollo embrionario, la organogénesis y la cicatrización de heridas. El factor de crecimiento de los hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) y su isoforma de empalme (NK1, NK2) son los únicos ligandos conocidos del receptor MET. El gen MET se expresa normalmente en las células de origen epitelial, mientras que la expresión del HGF/SF se limita a las células de origen mesenquimal. Cuando el HGF/SF se une a su receptor asociado MET, induce su dimerización a través de un mecanismo que aún no se conoce del todo y que conduce a su activación.
La activación anormal del MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, ya que un MET aberrantemente activo desencadena el crecimiento del tumor, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) que suministran nutrientes al tumor y la propagación del cáncer a otros órganos (metástasis). El MET aparece alterado en muchos tipos de tumores malignos humanos, como el cáncer de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro. Normalmente, solo las células madre y las progenitoras expresan MET, lo que permite a estas células crecer de forma invasiva para generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se cree que las células madre cancerosas utilizan la capacidad de las células madre normales para expresar MET y, por tanto, se convierten en la causa de la persistencia del cáncer y de su propagación a otros lugares del cuerpo. Tanto la sobreexpresión de Met/HGFR, como su activación autocrina por la coexpresión de su ligando del factor de crecimiento de los hepatocitos, han sido implicadas en la oncogénesis.
Varias mutaciones en el gen MET están asociadas al carcinoma renal papilar. Gen El protooncogen MET (GeneID: 4233) tiene una longitud total de 125.982 pb, y está localizado en el locus 7q31 del cromosoma 7. El MET se transcribe en un ARNm maduro de 6.641 pb, que luego se traduce en una proteína MET de 1.390 aminoácidos.
Proteína miniaturadeimagen|Estructura de la proteína c-Met El MET es un receptor tirosina quinasa (RTK) que se produce como un precursor de cadena única. El precursor se escinde proteolíticamente en un sitio de furina para producir una subunidad α extracelular altamente glicosilada y una subunidad β transmembrana, que están unidas entre sí mediante un puente disulfuro.
Extracelular
Región de homología con las semaforinas (dominio Sema), que incluye la cadena α completa y la parte N-terminal de la cadena β. Secuencia relacionada con MET rica en cisteína (dominio MRS). Repeticiones ricas en glicina-prolina (repeticiones G-P). Cuatro estructuras similares a las inmunoglobulinas (dominios Ig), una región típica de interacción proteína-proteína.
Intracelular Un segmento de yuxtamembrana que contiene:
Un residuo de serina (Ser 985), que inhibe la actividad quinasa del receptor después de la fosforilación. Una tirosina (Tyr 1003), que es responsable de la poliubiquitinación, endocitosis y degradación del MET al interactuar con la ubiquitina ligasa CBL. Dominio tirosina quinasa, que media en la actividad biológica del MET. Después de la activación del MET, la transfosforilación se produce en Tyr 1234 y Tyr 1235. La región C-terminal contiene dos tirosinas cruciales (Tyr 1349 y Tyr 1356), que se insertan en el punto de interacción multisustrato, capaz de reclutar proteínas adaptadoras aguas abajo con dominios SH2 (Src homology-2). También hay constancia de que las dos tirosinas del sitio de acoplamiento son necesarias y suficientes para la transducción de la señal in vitro.
Vía de señalización MET miniaturadeimagen|222x222px|Complejo de señalización de MET La activación del MET por su ligando HGF induce la actividad catalítica de la quinasa MET, que desencadena la transfosforilación de las tirosinas Tyr 1234 y Tyr 1235. Estas dos tirosinas se unen a varios transductores de señal, iniciando así todo un espectro de actividades biológicas impulsadas por el MET, conocidas conjuntamente como el programa de crecimiento invasivo. Los transductores interactúan con el sitio de acoplamiento multisustrato del MET directamente, como el caso de GRB2, SHC, SRC y la subunidad reguladora p85 de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), o indirectamente a través de la proteína de andamiaje Gab1.
Tanto Tyr 1349 y como Tyr 1356 del sitio de acoplamiento multisustrato están involucrados en la interacción con GAB1, SRC y SHC, mientras que solo Tyr 1356 está involucrado en el reclutamiento de GRB2, fosfolipasa C γ (PLC-γ), p85 y SHP2.
El GAB1 es un coordinador clave de las respuestas celulares al MET y une la región intracelular del MET con alta avidez, pero baja afinidad. Al interactuar con MET, GAB1 se fosforila en varios residuos de tirosina que, a su vez, reclutan una serie de efectores de señalización, como PI3K, SHP2 y PLC-γ. La fosforilación de GAB1 por MET resulta en una señal sostenida que media la mayoría de las vías de señalización corriente abajo.
Activación de la señal de transducción El acoplamiento del MET activa múltiples vías de transducción de señales:
La vía RAS media en las señales de dispersión y proliferación inducidas por el HGF, que conducen a la morfogénesis de las ramas. Cabe destacar que el HGF, a diferencia de la mayoría de los mitógenos, induce una activación sostenida del SRA y, por tanto, una actividad prolongada de las MAPK. La vía de la PI3K se activa de dos formas: la PI3K puede ser corriente abajo de la proteína RAS, o puede ser reclutada directamente a través del sitio de acoplamiento multifuncional. La activación de la vía PI3K se asocia actualmente con la motilidad celular mediante la remodelación de la adhesión a la matriz extracelular, así como el reclutamiento localizado de transductores implicados en la reorganización del citoesqueleto, como RAC1 y PAK. También desencadena la activación una señal de supervivencia debido a la activación de la vía AKT. La vía STAT, junto a la activación sostenida de las MAPK, es necesaria para la morfogénesis de ramificación inducida por HGF. El MET activa directamente el factor de transcripción de STAT3 mediante el dominio SH2. La vía de la beta-catenina, un componente clave de la señalización WNT, se transloca al núcleo tras la activación del MET y participa en la regulación transcripcional de numerosos genes. La vía Notch, a través de la activación de la transcripción del ligando Delta (DLL3). miniaturadeimagen|Interacción entre las vías de señalización MET, beta catenina, Wnt y Notch
Intervención en el desarrollo El MET actúa como mediador de un complejo programa conocido como crecimiento invasivo. La activación del MET desencadena la mitogénesis y la morfogénesis.
Durante el desarrollo embrionario, la transformación del disco germinal plano de dos capas en un cuerpo tridimensional depende de la transición de algunas células de un fenotipo epitelial a células con forma de huso y comportamiento móvil, un fenotipo mesenquimal. Este proceso es denominado transición epitelio-mesénquima (EMT, por sus siglas en inglés). Más adelante, en el desarrollo embrionario, el MET es crucial para la gastrulación, la angiogénesis, la migración de los mioblastos, la remodelación ósea y la formación de nervios, entre otros. El MET es esencial para la embriogénesis, dado que los ratones MET−/− mueren en el útero debido a graves defectos en el desarrollo de la placenta. Junto a la Ectodisplasina A, se ha demostrado que participa en la diferenciación de las placodas anatómicas, precursoras de las escamas, las plumas y los folículos pilosos en los vertebrados. Además, el MET es necesario para procesos tan críticos como la regeneración hepática y la curación de heridas en adultos.
El sistema HGF/MET también participa en el desarrollo del miocardio. Los ARNm de los receptores HGF y MET se expresan conjuntamente en los cardiomicitos desde E7.5, poco después de la determinación del corazón, hasta E9.5. Los transcritos para el ligando y el receptor del HGF se detectan por primera vez antes de que se produzca el latido cardíaco y el bucle, y persiste durante la fase de bucle, cuando se empieza a desarrollar la morfología del corazón. En estudios en aves, el HGF se encontró en la capa miocárdica del canal atrio-ventricular, en una etapa de desarrollo en la que se produce la transformación epitelial a mesenquimal (EMT) del cojín endocárdico. Sin embargo, el MET no es esencial para el desarrollo del corazón, ya que los ratones α-MHCMet-KO muestran un desarrollo cardíaco normal.
Expresión
Distribución del tejido El MET se expresa normalmente en las células epiteliales. Sin embargo, el MET también se encuentra en células endoteliales, neuronas, hepatocitos, células hematopoyéticas y en cardiomiocitos neonatales. La expresión de HGF se limita a células de origen mesenquimal.
Control transcripcional El HGF y otros factores de crecimiento activan la transcripción del MET. El promotor MET tiene cuatro sitios de unión putativos para ETS, una familia de factores de transcripción que controlan varios genes de crecimiento invasivo. El ETS1 activa la transcripción del MET in vitro. La transcripción del MET se activa mediante HIF1 (hypoxia-inducible factor 1, en inglés), que se activa por una baja concentración del oxígeno intracelular. El HIF1 puede unirse a uno de los diferentes elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor MET. La hipoxia también activa la transcripción del factor AP-1, que participa en la transcripción del MET.
Importancia clínica
Implicación en el cáncer Las vías de MET tiene un papel importante en el desarrollo del cáncer a través de:
Activación de vías oncogénicas clave (RAS, PI3K, STAT3, beta-catenina). Angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes para suministrar nutrientes a un tumor). Dispersión (disociación de las células debido a la producción de metaloproteasas), que a menudo conduce a la metástasis.
La regulación negativa coordinada de MET y su efector descendiente ERK2 (extracellular signal-regulated kinase 2, en inglés) por miR-199a puede ser efectiva no solo en la inhibición de la proliferación celular, sino en la capacidad de motilidad e invasión de las células tumorales.
La amplificación del MET ha emergido como un biomarcador potencial del subtipo de tumores de las células claras.
La amplificación del receptor de superficie celular MET suele generar resistencia a las terapias anti-EGFR en el cáncer colorrectal.
Implicación en el autismo