Hepatitis aguda grave de causa desconocida en niños es el nombre dado a un brote epidémico en varios países de la enfermedad hepática de origen desconocido, reportada por vez primera por Reino Unido a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 5 de abril de 2022 ante un incremento en el número de casos de hepatitis aguda grave en menores de diez años previamente sanos sin infección por los virus de la hepatitis A a la E. Posteriormente, Estados Unidos notificó la detección que se había hecho en octubre de 2021 de un grupo de casos de la misma patología, también de origen idiopático, en un hospital pediátrico de Alabama.

La enfermedad no cuenta con una definición de caso confirmado, únicamente casos probables, definidos por la OMS y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) como cualquier persona menor de 16 años que presente hepatitis aguda no causada por virus de la hepatitis A la E —ni otras causas conocidas, como trastornos metabólicos, autoinmunes, por fármacos o infecciones— con elevación de las transaminasas séricas por arriba de las 500 UI/L. Una de las principales hipótesis de su etiología es una infección por adenovirus, detectado en la mayoría de los casos británicos, específicamente el subtipo F41. El 12 de julio, la OMS reportó 1010 casos probables en 35 países y 22 fallecidos, además de que mantuvo en «moderado» el riesgo a escala global por el brote.

Enfermedad

En un artículo de Eurosurveillance sobre los primeros casos reportados en Escocia, se informó que la información epidemiológica y clínica mostraba que, dentro de las manifestaciones clínicas, había vómitos en las semanas previas, ictericia y niveles considerablemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT), en algunos casos superior a las 2000 UI/L. Además, los pacientes habían dado negativo a pruebas en la búsqueda de los virus de la hepatitis A, B, C y E (con un caso pendiente en ese momento de reporte y uno con muestra insuficiente para la prueba de hepatitis B). Las definiciones de caso provisionales empleadas en esa ocasión eran:

Poco después, cuando el número de casos escoceses ya era de diez, la mayoría se presentaba con ictericia, diarrea, vómito y dolor abdominal. Por su parte, en el reporte de los casos de Alabama (Estados Unidos), los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) planteaban: «Antes de la hospitalización, entre los nueve pacientes, en siete se registraron vómitos, en seis diarrea y en tres síntomas respiratorios altos. Al momento del ingreso hospitalario, ocho pacientes presentaban [ictericia visible en la esclerótica], siete hepatomegalia, seis ictericia y uno encefalopatía». Asimismo, todos los casos presentaron elevación de transaminasas, con la ALT entre 603 y 4696 UI/L, la AST entre 447 y 4000 UI/L, mientras que la bilirrubina total varió entre rangos de normalidad y altos (0.23 a 13.5 mg/dL). Las edades de los pacientes varían de un mes a dieciséis años; al reportar la situación, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) aportaron una definición provisional de «caso probable» y especificaron que no existía la definición para un «caso confirmado»:

Asimismo, los ECDC añadían que: «Los casos de hepatitis con etiología conocida, como los causados por enfermedades infecciosas específicas, toxicidad por fármacos y trastornos metabólicos hereditarios o autoinmunes, no deben reportarse bajo este protocolo». La clínica descrita por la OMS señala a la enfermedad como una «hepatitis aguda con marcada elevación de las enzimas hepáticas»:

Causa Reportes En su primer reporte sobre los casos registrados en Reino Unido, la OMS (Organización Mundial de la Salud) planteaba que los pacientes habían dado negativo para las pruebas de virus de la hepatitis A, B, C, E y D (si correspondía) «mientras que se llevan a cabo investigaciones adicionales para comprender la etiología de estos casos». En el segundo informe, publicado ocho días después, el organismo informó que se había detectado adenovirus en al menos 74 de los casos —dieciocho con pruebas específicas que identificaron el F41—, además de SARS-CoV-2 en veinte casos, y diecinueve en los que hubo infección de ambos patógenos. En ese momento, tanto Reino Unido, como Países Bajos, según la OMS, habían registrado un incremento en la transmisión comunitaria de adenovirus. No obstante, el informe aclaraba que esta situación podría ser resultado del incremento en el número de pruebas realizadas.

El 10 de mayo, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) señaló, en su actualización de ambos reportes y al suyo presentado el 29 de abril, que la «información actualmente disponible para la OMS sobre epidemiología, laboratorio y clínica es limitada y hasta el momento no se ha identificado ningún agente etiológico como causante del evento». Igualmente, sostenía que en «muchos casos se ha detectado la presencia de adenovirus en sangre o plasma, pero con cargas virales bajas. No se ha determinado la presencia de este agente en las muestras de tejido hepático de los pacientes analizados, por lo que pudiera tratarse de un factor coincidente más que causal». En su nota técnica del 17 de mayo, la OPS informó nuevamente que dada la limitada información disponible aún no se había identificado el agente etiológico. También actualizaba la información dadas las «varias las hipótesis que se están investigando, entre ellas las que indican al adenovirus (tipo F41 en particular) como uno de los agentes involucrados, junto con otras causas concomitantes». Con respecto a estas últimas, el organismo planteaba investigaciones en curso en torno al «rol del SARS-CoV-2, ya sea como una coinfección o como una infección previa, en pacientes que adquieren infección por adenovirus».

En su actualización del 27 de mayo, la OMS señalaba:

Según el organismo, la mayoría de los casos «parecen no estar relacionados [entre sí, además de que] se están llevando a cabo amplias investigaciones epidemiológicas para identificar exposiciones comunes, factores de riesgo o relaciones entre casos». Por otra parte, reportaba que Reino Unido había notificado «un incremento en la actividad del adenovirus», sin embargo, el rol de ese virus y del SARS-CoV-2 con la patogénesis «no está clara». Asimismo, apuntaba que «no se ha determinado la fuente y modo de transmisión de potencial(es) agente(s) etiológico(s), por lo que no se puede evaluar plenamente la probabilidad de mayores propagaciones», a la vez que indicaba que «no se puede descartar la transmisión de persona a persona». Sobre las hipótesis manejadas decía:

En su actualización del 24 de junio, la OMS mantenía —para estimar en «moderado» el riesgo a escala global por el brote— que la «etiología de esta hepatitis aguda grave sigue siendo desconocida y sigue bajo investigación», a la vez que también planteaba: «Aunque no hay reportes disponibles de infecciones asociadas con la atención médica, no se puede descartar la transmisión de persona a persona, ya que ha habido algunos informes de casos relacionados epidemiológicamente». Por otra parte, el organismo presentó un «Formulario de Reporte de Caso (CRF)» y la «Plataforma clínica mundial de la OMS para la hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños». Además, instaba a los Estados miembro a participar en una encuesta para recopilar datos, especialmente en los países fuera de la región de Europa, que cubrieran un periodo de cinco años con lo que estimar una incidencia de referencia y determinar «dónde están ocurriendo los casos a tasas más altas de lo esperado».

Por otra parte, el 1 de julio, los ECDC en su actualización de casos europeos señalaron: «Siguen bajo investigación la etiología y los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Se ha identificado una posible asociación con infecciones por adenovirus, pero se están indagando otras hipótesis y posibles cofactores. La mayoría de los casos continúan siendo reportados como esporádicos, no relacionados [entre sí]». El 12 de julio, la OMS publicó un nuevo reporte en el que sostenía que: «El adenovirus continúa siendo el patógeno más frecuentemente detectado entre los casos con información disponible» y mantuvo en «moderado» el riesgo a escala global. Un día antes inició su «Encuesta mundial sobre hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños de 2017 a 2022» con los objetivos de determinar «si ha habido un aumento reciente o no en la incidencia de hepatitis aguda grave de etiología desconocida [...] en niños [de 16 años o menos]» y valorar «cualquier cambio en la distribución por edades y la gravedad de los casos notificados a lo largo del tiempo (2022 en comparación con [el periodo] 2017-2021)».

Pautas de laboratorio El 15 de junio, la OPS publicó sus «Orientaciones provisionales para los laboratorios» en las que señalaba que, ante las varias hipótesis propuestas, era necesario «incorporar la búsqueda de adenovirus como parte del protocolo de investigación entre las posibles causas infecciosas». También aportaba las definiciones de caso:

Por otra parte, indicaba que las muestras se tomarían con base en la presentación clínica de la enfermedad: heces, orina, plasma, muestras respiratorias —hisopado naso u orofaríngeo, aspirado nasofaríngeo o transtraqueal, lavado broncoalveolar—, hisopado o raspado conjuntival y secreciones genitales. Desaconsejaba la realización de biopsias; el tejido hepático debía recolectarse «únicamente si está disponible de un caso fatal o como producto de un trasplante». En suma, consideraba como muestras prioritarias, «que se deben recolectar de pacientes sintomáticos», las heces y la sangre total. Igualmente aportaba un algoritmo para los pacientes bajo investigación: se debía iniciar con pruebas de hepatitis A, B y C en sangre total/suero, seguido del descarte de otras patologías con hepatitis e ictericia —fiebre amarilla, leptospirosis, malaria— y reacción en cadena de la polimerasa para la detección de adenovirus —y su tipificación en caso de ser positivo— en sangre total/suero e hisopado nasofaríngeo. Finalmente, planteaba paneles respiratorios en hisopado nasofarígeo —considerando también citomegalovirus y virus de Epstein-Barr— y de enterobacterias en heces.

Dos días después, la OMS hizo lo propio con sus orientaciones provisionales «Pruebas de laboratorio para la hepatitis aguda grave de etiología desconocida en niños», en las que establecía tres categorías de clasificación de los diagnósticos para priorización: (1) pruebas diagnósticas necesarias para cumplir con los criterios de la OMS de la definición de caso; (2) diagnósticos adicionales para excluir otras causas conocidas de hepatitis aguda grave en pacientes pediátricos, y (3) diagnósticos de investigación para identificar la(s) potencial(es) etiología(s). Aconsejaba dar «prioridad a la recolección rutinaria de muestras clave tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas» y consultar, con hepatólogos pediatras, la valoración de «otros factores etiológicos que se sabe que causan hepatitis aguda grave en niños, incluidos otros agentes infecciosos, exposiciones ambientales (toxinas, medicamentos), condiciones metabólicas hereditarias o trastornos autoinmunes».

Hipótesis