El desarrollo de fármacos contra la COVID-19 es el proceso de investigación para desarrollar fármacos terapéuticos preventivos que alivien la gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Desde principios de 2020 hasta 2021, varios centenares de compañías farmacéuticas, empresas de biotecnología, grupos de investigación universitarios y organizaciones sanitarias estaban desarrollando candidatos terapéuticos para la enfermedad por COVID-19 en diversas fases de investigación preclínica o clínica (506 candidatos en total en abril de 2021), con 419 posibles medicamentos para COVID-19 en fase de ensayo clínico, en abril de 2021.
Ya en marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y el gobierno chino y los fabricantes de medicamentos estaban coordinando con los investigadores académicos y de la industria para acelerar el desarrollo de vacunas, medicamentos antivirales y terapias post-infección. La Plataforma del Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS registró 536 estudios clínicos para desarrollar terapias post-infección para las infecciones por COVID-19, con numerosos compuestos antivirales establecidos para el tratamiento de otras infecciones en investigación clínica para ser reutilizados.
En marzo de 2020, la OMS inició el "ensayo SOLIDARITY" en 10 países, en el que se inscribieron miles de personas infectadas con COVID-19 para evaluar los efectos del tratamiento de cuatro compuestos antivirales existentes con la mayor promesa de eficacia. En abril de 2020 se estableció una revisión dinámica y sistemática para seguir el progreso de los ensayos clínicos registrados para la vacuna contra la COVID-19 y los candidatos a fármacos terapéuticos.
El desarrollo de fármacos es un proceso de múltiples pasos, que suele requerir más de cinco años para garantizar la seguridad y la eficacia del nuevo compuesto. Varias agencias reguladoras nacionales, como la EMA y la FDA, aprobaron procedimientos para acelerar los ensayos clínicos. En junio de 2021, docenas de posibles terapias postinfección se encontraban en la fase final de pruebas en humanos: ensayos clínicos de fase III-IV.
Antecedentes
Esquema del ciclo de descubrimiento de fármacos
El desarrollo de fármacos es el proceso de llevar al mercado una nueva vacuna o fármaco terapéutico para enfermedades infecciosas una vez que se ha identificado un compuesto principal a través del proceso de descubrimiento de fármacos. Incluye la investigación de laboratorio en microorganismos y animales, la solicitud de un estatus regulatorio, como por ejemplo a través de la FDA, para un nuevo fármaco en investigación para iniciar los ensayos clínicos en humanos, y puede incluir el paso de obtener la aprobación regulatoria con una solicitud de nuevo fármaco para comercializarlo. El proceso completo -desde el concepto, pasando por las pruebas preclínicas en el laboratorio, hasta el desarrollo de los ensayos clínicos, incluidos los de fase I a III- hasta la aprobación de la vacuna o el fármaco suele durar más de una década.
El término "investigación preclínica" se define por los estudios de laboratorio in vitro e in vivo, que indican una etapa inicial para el desarrollo de una vacuna preventiva, un antiviral u otras terapias posteriores a la infección, como los experimentos para determinar las dosis efectivas y la toxicidad en animales, antes de que un compuesto candidato avance para la evaluación de la seguridad y la eficacia en humanos. Completar la etapa preclínica del desarrollo de un fármaco -para luego probar su seguridad y eficacia en un número adecuado de personas infectadas con COVID-19 (entre cientos y miles en diferentes países)- es un proceso que probablemente requiera entre 1 y 2 años para las terapias contra la COVID-19, según varios informes de principios de 2020. A pesar de estos esfuerzos, la tasa de éxito de los candidatos a fármacos para alcanzar una eventual aprobación reglamentaria a través de todo el proceso de desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas es sólo del 19%.
Los ensayos de fase I comprueban principalmente la seguridad y la dosificación preliminar en unas pocas docenas de sujetos sanos, mientras que los ensayos de fase II -tras el éxito de la fase I- evalúan la eficacia terapéutica contra la enfermedad COVID-19 en niveles de dosis ascendentes (eficacia basada en biomarcadores), al tiempo que evalúan de cerca los posibles efectos adversos de la terapia candidata (o las terapias combinadas), normalmente en cientos de personas. Un diseño de ensayo común para los estudios de fase II de posibles fármacos para la COVID-19 es aleatorio, controlado con placebo, ciego y realizado en múltiples centros, al tiempo que se determinan dosis más precisas y eficaces y se vigilan los efectos adversos.
La tasa de éxito de los ensayos de fase II para pasar a la fase III (para todas las enfermedades) es de alrededor del 31%, y para las enfermedades infecciosas específicamente, de alrededor del 43%. Dependiendo de su duración (más larga, más cara) -normalmente un periodo de varios meses a dos años-, un ensayo de fase II de duración media cuesta 57 millones de dólares (dólares de 2013, incluidos los costes preclínicos y de fase I). La finalización con éxito de un ensayo de fase II no permite predecir con seguridad que un fármaco candidato vaya a tener éxito en la investigación de fase III.
En los ensayos de fase III de COVID-19 participan entre cientos y miles de personas hospitalizadas y se comprueba la eficacia del tratamiento para reducir los efectos de la enfermedad, al tiempo que se supervisan los efectos adversos en la dosis óptima, como en los ensayos multinacionales Solidarity y Discovery.
Candidatos
Red de evidencia de los ensayos clínicos COVID-19 de 15 candidatos terapéuticos. Los círculos representan intervenciones o grupos de intervención (categorías). Las líneas entre dos círculos indican comparaciones en ensayos clínicos.
Según una fuente (en agosto de 2020), las diversas categorías de investigación preclínica o clínica en fase inicial para el desarrollo de candidatos terapéuticos de COVID-19 incluían
anticuerpos (81 candidatos) Antivirales (31 candidatos) Compuestos basados en células (34 candidatos) compuestos basados en el ARN (6 candidatos) compuestos de exploración para ser reutilizados (18 candidatos)
otras categorías terapéuticas, como antiinflamatorios, antipalúdicos, interferones, compuestos basados en proteínas, antibióticos y moduladores de receptores. Los ensayos pivotales de fase III evalúan si un fármaco candidato tiene eficacia específicamente contra una enfermedad y, en el caso de las personas hospitalizadas con infecciones graves por COVID-19, prueban un nivel de dosis eficaz del candidato a fármaco reutilizado o nuevo para mejorar la enfermedad (principalmente la neumonía) de la infección por COVID-19. En el caso de un fármaco ya aprobado (como la hidroxicloroquina para la malaria), los ensayos de fase III-IV determinan en cientos o miles de personas infectadas por COVID-19 el posible uso prolongado de un fármaco ya aprobado para tratar la infección por COVID-19. En agosto de 2020, más de 500 candidatos terapéuticos se encontraban en fase preclínica o en una fase de desarrollo I-IV, y se han anunciado nuevos ensayos de fase II-III para cientos de candidatos terapéuticos durante 2020.
Numerosos fármacos candidatos que se están estudiando como tratamientos "de apoyo" para aliviar las molestias durante la enfermedad, como los AINE o los broncodilatadores, no se incluyen en la siguiente tabla. También se excluyen otros que se encuentran en ensayos de fase II en fase inicial o numerosos candidatos a tratamiento en ensayos de fase I. Los candidatos a fármacos en ensayos de fase I-II tienen una baja tasa de éxito (inferior al 12%) para pasar por todas las fases de los ensayos y obtener una eventual aprobación. Una vez alcanzados los ensayos de fase III, los candidatos terapéuticos para enfermedades relacionadas con la infección por COVID-19 -enfermedades infecciosas y respiratorias- tienen una tasa de éxito de alrededor del 72%.
Candidatos a fármacos reutilizados
El reposicionamiento de fármacos (también llamado repurposing de fármacos) -la investigación de fármacos existentes para nuevos fines terapéuticos- es una línea de investigación científica que se sigue para desarrollar tratamientos seguros y eficaces contra la COVID-19. Varios medicamentos antivirales existentes, previamente desarrollados o utilizados como tratamientos para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), el VIH/SIDA y la malaria, se están investigando como tratamientos para la COVID-19, y algunos de ellos pasan a los ensayos clínicos.
Durante la pandemia de COVID-19, la readaptación de fármacos es el proceso de investigación clínica que consiste en examinar y definir rápidamente la seguridad y la eficacia de los fármacos existentes ya aprobados para otras enfermedades para utilizarlos en personas infectadas por COVID-19. En el proceso habitual de desarrollo de fármacos, la confirmación de la reutilización para el tratamiento de una nueva enfermedad llevaría muchos años de investigación clínica -incluidos los ensayos clínicos fundamentales de fase III- sobre el fármaco candidato para garantizar su seguridad y eficacia específicamente para el tratamiento de la infección por COVID-19. En la emergencia de una creciente pandemia de COVID-19, el proceso de reutilización del fármaco se aceleró durante marzo de 2020 para tratar a las personas hospitalizadas con COVID-19.
Los ensayos clínicos en los que se utilizan fármacos reutilizados, generalmente seguros, para las personas hospitalizadas por COVID-19 pueden llevar menos tiempo y tener menores costes globales para obtener criterios de valoración que demuestren la seguridad (ausencia de efectos secundarios graves) y la eficacia tras la infección, y pueden acceder rápidamente a las cadenas de suministro de fármacos existentes para su fabricación y distribución mundial. En un esfuerzo internacional por aprovechar estas ventajas, la OMS inició a mediados de marzo de 2020 ensayos internacionales acelerados de fase II-III sobre cuatro opciones de tratamiento prometedoras -el ensayo SOLIDARITY-, con numerosos otros fármacos que tienen potencial para la reutilización en diferentes estrategias de tratamiento de enfermedades, como terapias antiinflamatorias, de corticosteroides, de anticuerpos, inmunitarias y de factores de crecimiento, entre otras, que se adelantarán a los ensayos de fase II o III durante 2020.
En marzo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos emitieron un aviso a los médicos sobre el remdesivir para las personas hospitalizadas con neumonía causada por COVID-19: "Aunque los ensayos clínicos son fundamentales para establecer la seguridad y la eficacia de este fármaco, los médicos que no tengan acceso a un ensayo clínico pueden solicitar remdesivir para uso compasivo a través del fabricante para pacientes con neumonía clínica."
Nuevos medicamentos con anticuerpos
Plasma de convalecientes
La inmunización pasiva con plasma de convalecencia o suero hiperinmune se ha propuesto como un tratamiento potencial para la COVID-19.
En los Estados Unidos, la FDA ha concedido una autorización temporal al plasma de convalecencia (plasma procedente de la sangre de personas que se han recuperado de la COVID-19 y que, por tanto, contiene anticuerpos contra el SARS-CoV-2) como tratamiento experimental en los casos en los que la vida de la persona está grave o inmediatamente amenazada. Sin embargo, el tratamiento con plasma de convalecencia no se ha sometido a los estudios clínicos aleatorios o no aleatorios necesarios para determinar si es seguro y eficaz para tratar a las personas con COVID-19.