thumb|Modelos de supresor tumoral. Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerosa. Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogén.

En las células normales, las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresión del ciclo celular en respuesta a un daño en el ADN o a señales de supresión del crecimiento provenientes del medio extracelular(inhibición por contacto). Cuando los genes supresores de tumores están mutados o son inactivos, las células no pueden responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte celular programada si el daño del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la célula de dejar el ciclo celular cuando debería convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la célula que la mantienen creciendo y dividiéndose, las células pueden convertirse en tumorigénicas. En muchos tumores, estos genes están ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferación celular, lo que contribuye a la proliferación anormal de las células tumorales.

A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activación de los protooncogenes normales presentes en la célula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una pérdida de función; este tipo de mutación tiene un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (véase también Hipótesis de Knudson). Por esta razón, los genes supresores de tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos.

Identificación de los genes de supresión de tumores

Los primeros datos acerca de estos genes se obtuvieron a partir de experimentos de hibridación de células somáticas. La fusión de células normales con células tumorales dio como resultado células híbridas, que contenían los cromosomas de ambos progenitores. En muchos casos, las células híbridas no eran capaces de formar tumores en animales. Por lo tanto, parecía que había genes procedentes del progenitor celular normal que suprimían el desarrollo del tumor, pero la caracterización bioquímica de genes a nivel molecular se hizo a partir del análisis de formas hereditarias poco frecuentes de cáncer en humanos.

El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer lugar por Alfred Knudson en la década de 1970, para explicar el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autosómica dominante. Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permanecería activo, esto sólo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta transmitir la predisposición), el desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor). El gen RB1 (que se encuentra localizado en 13q14.1-q14.2) fue clonado en 1986, uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional. Como predecía la hipótesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observó que había tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros se observaba un ARNm de tamaño anormal. En otros casos, el tamaño del ARNm aparecía normal, pero la secuenciación del mismo reveló la presencia de mutaciones puntuales que afectaban a la función de la proteína. En ningún caso se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.

Funciones de los productos de los genes supresores de tumores

Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o la supervivencia de la célula. Por lo tanto, la inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor eliminando proteínas de regulación negativa. En varios casos las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías reguladoras que se activan por los productos de los oncogenes. Varios genes supresores de tumores codifican proteínas reguladoras de transcripción. Otros de los productos de estos genes regulan la progresión del ciclo celular siendo capaces de actuar como oncogenes. Los productos de los genes supresores de tumor inhiben la proliferación celular, por lo que su pérdida funcional da lugar a que la célula prolifere con más facilidad.

Los productos de estos genes actúan a través de mecanismos muy diversos:

Inhibiendo la progresión de las células a través del ciclo celular. Haciendo que las células entren en apoptosis. Manteniendo la estabilidad del genoma (replicación, reparación y segregación).

A diferencia de los protooncogenes, en los genes de supresión tumoral es necesario que los dos alelos estén inactivados para que se altere el comportamiento celular. Los genes supresores de tumores pertenecen a distintos tipos de proteínas, como factores de crecimiento, de adhesión celular, control del ciclo celular, factores de transcripción, reparación del ADN…

Actualmente se conocen tres formas de inactivación de estos genes:

Por mutaciones puntuales; las más frecuentes son las que conducen a cambios en el marco de lectura del gen, mutaciones que conducen a codones de parada (codones STOP) y mutaciones de cambio de aminoácido. Por deleción; con frecuencia, la deleción incluye además a genes vecinos del gen supresor de tumor. Por metilación. La citosina del ADN puede metilarse si se encuentra en una posición anterior a una guanina. Esta secuencia CpG (p=fósforo) se repite en unas regiones llamadas islas CpG, que se encuentran en las regiones promotoras de los genes llamados housekeepers o genes que se expresan en todas las células. Si estas regiones se metilan, no permiten la expresión del gen por lo que en la práctica el resultado es el mismo que si no estuviese el gen o estuviese mutado.

La contribución de estos genes a la supresión de tumores se realiza básicamente de tres maneras:

Represión de los genes que son esenciales en la continuación del ciclo celular. Si estos genes no se expresan, el ciclo de la célula se detendrá, y efectivamente se inhibirá la división de la célula. Relación entre el ciclo celular y el daño en el ADN. Cuantas más lesiones existan en el ADN menos se dividirá la célula, ya que las alteraciones en el ADN se detectan por los puntos de control del ciclo celular, que producen una parada en la progresión del ciclo. Si el daño puede ser reparado, la célula puede continuar su progresión a través del ciclo celular y dividirse. Si el daño no puede ser reparado, la célula debe iniciar la apoptosis, la muerte celular programada, para eliminar la amenaza que representa para la mayor parte del organismo: si adquiere mutaciones tumorigénicas y se divide, pasará las nuevas características a las células hijas, aumentando la población de células peligrosas.

Como los oncogenes, los genes supresores de tumores tienen funciones diversas en la regulación del crecimiento, la diferenciación celular y la muerte celular programada (apoptosis).

Papel de los oncogenes y de los genes supresores en el desarrollo de un tumor

El desarrollo del cáncer es un proceso con numerosas etapas en el que las células sanas progresan de forma gradual hasta convertirse en células cancerosas. En estas etapas, tanto la activación de los oncogenes como la inactivación de los genes supresores de tumores son pasos críticos en la iniciación y progresión del tumor. Con el paso del tiempo, el daño acumulado en varios genes es el responsable del incremento de la capacidad de proliferar, de invadir otros tejidos y de generar metástasis, característico de células cancerosas. Donde mejor se entiende el papel que desempeñan las numerosas alteraciones genéticas es en los carcinomas del colon. Estos tumores implican mutaciones de oncogenes o genes supresores de tumores con cuatro actividades distintas:

Oncogenes ras o raf que afectan a la vía ERK. Proteínas supresoras de tumores implicadas en la señalización de TGF-β. Componentes supresores de tumores de la vía Wnt. p53.

Con las diversas lesiones que se han visto en muestras quirúrgicas del desarrollo del cáncer de colon, se pueden relacionar las alteraciones genéticas con los distintos estadios de la progresión tumoral.

Tipos de genes supresores según su función

Genes supresores de tumores “guardianes” (gatekeepers)

Se encuentran en los síndromes de cáncer hereditario autosómico dominantes. Su función es regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la transición de las células a través de los puntos NO de control existentes en el ciclo celular o mediante la estimulación de la muerte celular programada, con control de la división y la supervivencia celulares. Las mutaciones con pérdida de función en los genes guardianes dan lugar a una mutación celular incontrolada.

Los genes supresores de tumores guardianes codifican:

Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular. Los mediadores de la muerte celular programada.

Retinoblastoma: RB1

El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutación en un gen de supresión tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recién nacidos.

Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos niños heredan un alelo mutante (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado número de retinoblastos primordiales y su rápida tasa de proliferación, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutación somática (segundo hit) en uno o más de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en más de una célula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores múltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparición del segundo evento es un fenómeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gel del retinoblastoma es elevada aunque incompleta.

El 60% restante de los casos es de carácter esporádico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una célula han sido inactivados de forma independiente. Generalmente, el retinoblastoma sólo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y esporádicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma esporádica pertenece a la primera niñez, es decir, más tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria.