Interferón

Los interferones (IFN) son un grupo de proteínas señalizadoras producidas y secretadas por las células anfitrionas como respuesta a la presencia de diversos patógenos (virus, bacterias, parásitos) e incluso de células tumorales. Generalmente, una célula infectada por un virus secretará interferones, generando una activación en las defensas antivirales en las células cercanas. Los interferones son glicoproteínas que pertenecen a la gran clase de proteínas conocidas como citocinas, moléculas empleadas para la comunicación entre células para desencadenar las defensas protectoras del sistema inmunitario que participan en la erradicación de patógenos. Los interferones obtienen su nombre por su capacidad de “interferir” con la replicación viral

al proteger a las células de infecciones virales. Los interferones también tienen varias otras funciones: activan células del sistema inmune, como las células asesinas naturales y los macrófagos; incrementan las defensas del hospedador al regular el incremento en la presentación de antígeno a través del aumento en la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Algunos de los síntomas de las infecciones, como la fiebre, el dolor muscular y síntomas similares a los de la gripe también son causados por la producción de IFN y otras citocinas.

Se han identificado más de veinte genes y proteínas de IFN en animales, entre ellos humanos. Suelen dividirse en tres clases: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III. Los IFN que pertenecen a las tres clases simultáneamente son importantes para combatir infecciones virales y para la regulación del sistema inmunitario.

Reciben su nombre debido a su capacidad para interferir en la replicación de los virus en las células hospedadoras. Se unen a receptores en la superficie de las células infectadas, activando diferentes vías de señalización en las que participan diversas proteínas antivirales (como la PKR), para impedir la replicación de una amplia variedad de virus de ARN y ADN. Cumplen, además, otras funciones: activan células inmunes, como los macrófagos y las células NK; incrementan el reconocimiento de células cancerígenas o infecciones, al dinamizar la presentación de antígenos a los linfocitos T y, finalmente, incrementan la capacidad de las células sanas para resistir a nuevas infecciones víricas.

El interferón fue descubierto por el virólogo suizo Jean Lindenmann y Alick Isaacs en marzo de 1957, en un laboratorio en Inglaterra. Alick Isaacs dirigía su trabajo posdoctoral.

Tipos Basados en el tipo de receptor a través del cual transducen señales, los interferones humanos han sido clasificados en tres grandes tipos.

Tipo I

Todos los IFN tipo I se unen a complejos de receptores en superficies membranales conocidos como el receptor IFN-α (IFNAR), que consiste en cadenas de IFNAR1 e IFNAR2.

Interferones tipo 1 (IFN-I) en humanosNombreReceptor del IFN-ISecretados por IFN-alfa (IFN-A-R)Célula dendrítica y Monocito IFN-beta (IFN-A-R)Fibroblastos IFN-epsilon IFN-kapa IFN-omega

Los interferones de tipo I presentes en los humanos son IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ y IFN-ω.

En general, los interferones de tipo I se producen cuando el cuerpo reconoce que un virus lo ha invadido. Son producidos por fibroblastos y monocitos. Sin embargo, la producción de IFN-α es bloqueada por otra citocina conocida como Interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de tipo I activan moléculas que previenen que el virus produzca y replique su ARN y ADN. En general, los IFN-α se pueden usar para tratar infecciones de Hepatitis B y C, mientras que los IFN-β se pueden usar para tratar esclerosis múltiple.

Tipo II El interferón gamma IFN-γ, en humanos también es conocido como el interferón inmune, y es activado por la Interleucina-12. Interferones tipo 2 (IFN-II) en humanos NombreReceptor del IFN-IISecretados por IFN-gammaIFN-G-RLinfocitos T colaboradores 1 Además, los interferones del tipo II son liberados por linfocitos T colaboradores, de tipo 1. Sin embargo, bloquean la proliferación de linfocitos colaboradores de tipo 2. Lo anterior resulta en la inhibición de la respuesta inmune Th2 (linfocitos colaboradores de tipo 2), y una posterior inducción de respuesta inmune Th1, lo que lleva al desarrollo de enfermedades debilitantes como la esclerosis múltiple. Los IFN tipo II se unen al receptor IFNGR, que consiste de cadenas IFNGR1 e IFNGR2, y tiene un receptor diferente al del IFN tipo I.

Tipo III Estos señalizan a través de un complejo de receptores que consiste en IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). Aunque fue descubierto más recientemente que los IFN de tipo I y II, información reciente demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos tipos de infecciones virales.

En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la respuesta inmune. La expresión de IFNs tipo I y III puede ser inducida en virtualmente todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente ácidos nucleicos, a través de receptores endosomales y citoplasmáticos; mientras que el IFN tipo II es inducido por citocinas como la IL-12, y su expresión está restringida a las células inmunes como los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK).

Función Todos los interferones comparten varios efectos comunes: actúan como agentes antivirales y modulan funciones del sistema inmune. Administración de IFN tipo I ha mostrado experimentalmente que puede inhibir el crecimiento de tumores en animales, pero efectos beneficiosos en tumores humanos no han sido ampliamente documentados. Una célula infectada por un virus libera partículas virales que pueden infectar células vecinas. Sin embargo, la célula infectada puede preparar a las células vecinas contra infecciones por el virus por medio de la liberación de interferones. En respuesta a los interferones, las células producen una gran cantidad de una enzima conocida como Proteína Cinasa R (PKR, por sus siglas en inglés). La enzima fosforila a otra proteína conocida como eIF-2 en respuesta a nuevas infecciones virales; la enzima eIF-2 fosforilada forma un complejo inactivado con otra proteína llamada eIF2B para reducir la síntesis proteica en la célula. Otra enzima celular, RNAsa L - también inducida por la acción de los interferones - destruye ARN dentro de las células para reducir aún más la síntesis de proteínas tanto del virus como de las células hospederas infectadas. La síntesis proteica inhibida destruye tanto al virus como a las células hospederas infectadas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas, cuyos genes son conocidos colectivamente como genes estimulados por (ISGs), que tienen papeles para combatir virus y otras acciones producidas por los interferones. También limitan el esparcimiento viral incrementando la actividad de p53, que mata células infectadas por virus al promover la apoptosis. El efecto del IFN en p53 está ligado también a su rol de protección ante algunos cánceres.

Otra función de los interferones es incrementar la síntesis de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC I y MHC II, e incrementar la actividad del inmunoproteosoma. A mayor expresión del MHC I se incrementa la presentación de péptidos virales a las células T citotóxicas, mientras que el inmunoproteosoma procesa péptidos virales para unirlos a la molécula de MHC I, así incrementando el reconocimiento y la apoptosis de las células infectadas. La expresión aumentada de MHC II incrementa la presentación de péptidos virales a los linfocitos T colaboradores; estas células liberan citocinas (como otros interferones e interleucinas, entre otras) que señalizan y coordinan la actividad de otras células inmunes.

Los interferones, como el gamma, activan de manera directa a otras células inmunes, como los macrófagos y las células asesinas naturales (NK).

Inducción de interferones La producción de interferones ocurre principalmente en respuesta a microbios, tales como los virus y las bacterias, y sus productos. La unión de moléculas presentes únicamente en microbios - glicoproteínas virales, ARN viral, endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos), flagelos bacterianos, motivos CpG, conocidos colectivamente como Patrones Moleculares asociados a Patógenos (PAMPs) - a través de receptores reconocedores de patrones moleculares, tales como el TLR (Toll-like Receptor) o los receptores citoplasmáticos RIG-i o MDA5, pueden desencadenar la liberación de interferones. El receptor TLR3 es importante para la inducción de interferones en respuesta a virus de doble cadena de ARN; el ligando para este receptor es ARN de doble cadena (dsRNA). Tras unirse con dsRNA, este receptor inicia la transcripción de los factores de transcripción IRF3 y NF-κB, los cuales son importantes para iniciar la síntesis de varias proteínas pro-inflamatorias. Herramientas de interferencia de ARN como siRNA o agentes basados en vectores virales pueden tanto silenciar como estimular vías de . La liberación de IFN por células (específicamente IFN-γ en células linfoides) también es inducida por mitógenos. Otras citocinas, como la interleucina-1, interleucina-2, interleucina-12, factor de necrosis tumoral y factor estimulador de colonias, también pueden mejorar la producción de IFNs.

Señalización celular Al interactuar con receptores específicos, los IFNs activan complejos de transductores de señales y activadores de transcripción (STAT); los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmune. Algunos STATs son activados tanto por IFNs de tipo I como por IFNs de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STATs únicos.

La activación de STATs inicia la vía de señalización mejor definida para todos los IFNs, la clásica vía de señalización Janus cinasa- STAT (JAK-STAT). En esta vía, las proteínas JAK se asocian a receptores de IFN y, después de formarse el complejo entre el receptor y el IFN, fosforilan tanto a STAT1 como a STAT2. Como resultado, se forma un complejo del gen de factor 3 estimulado por IFN - éste contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9 - y se mueve al núcleo celular. Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias específicas de nucleótidos llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISREs) en los promotores de ciertos genes, conocidos como genes estimulados por IFN (ISGs). La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por IFN que señalizan para elementos regulatorios induce la transcripción de esos genes. Una colección de ISGs está disponible en Interferome, una base de datos en línea de ISGs (www.interferome.org). Adicionalmente, homodímeros y heterodímeros de STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción de genes al unirse a elementos en los promotores de genes en sitios activados de IFN (GAS). El IFN tipo I puede inducir la expresiones de genes ya sea con elementos de ISRE o de GAS, pero la inducción de genes por IFN tipo II solamente puede ocurrir en la presencia de un elemento GAS.