miniaturadeimagen|Diagrama de un fragmento de ADN que se extrae con unas pinzas. Ilustración de la ingeniería genética Un virus modificado genéticamente es un virus que ha sido alterado o generado mediante métodos biotecnológicos, y que sigue siendo capaz de infectar. La modificación genética implica la inserción dirigida, la supresión, la síntesis artificial o el cambio de bases de nucleótidos en los genomas virales. Los virus modificados genéticamente se generan principalmente mediante la inserción de genes extraños en los genomas virales con fines biomédicos, agrícolas, de biocontrol o tecnológicos. Los términos virus modificados genéticamente y virus de ingeniería genética se utilizan como sinónimos.
Uso general Los virus modificados genéticamente se generan a través de la modificación genética, que implica la inserción dirigida, la supresión, la síntesis artificial o el cambio de secuencias de nucleótidos en los genomas virales utilizando métodos biotecnológicos. Aunque la mayoría de los virus de ADNc tienen genomas monopartitos, muchos virus de ARN tienen genomas multipartitos, no es necesario que todas las partes de un genoma viral sean modificadas genéticamente para que el virus sea considerado un virus modificado genéticamente. Los virus infecciosos capaces de infectar que se generan a través de la síntesis genética artificial de la totalidad o parte de sus genomas (por ejemplo, basándose en secuencias históricas inferidas) también pueden considerarse como virus modificados genéticamente. Los virus que se modifican únicamente por la acción de mutaciones espontáneas, eventos de recombinación o reordenamiento (incluso en entornos experimentales), no suelen considerarse virus modificados genéticamente.
Los virus generalmente se modifican para que puedan usarse como vectores para insertar nueva información genética en un organismo huésped o alterar su material genético preexistente. Esto se puede lograr en al menos tres procesos :
Integración de todo, o parte, de un genoma viral en el genoma del huésped (por ejemplo, en sus cromosomas). Cuando todo el genoma viral modificado genéticamente se integra, se denomina provirus modificado genéticamente. Cuando el ADN o el ARN que ha sido empaquetado como parte de una partícula de virus, pero que no necesariamente contiene ningún gen viral, se integra en el genoma del huésped, este proceso se conoce como transducción. Mantenimiento del genoma viral dentro de las células del hospedador, pero no como una parte integrada del genoma del hospedador. Cuando los genes necesarios para la edición del genoma se han colocado en el genoma viral mediante métodos biotecnológicos, es posible la edición del genoma del huésped. Este proceso no requiere la integración de los genomas virales en el genoma del huésped.
Ninguno de estos tres procesos es mutuamente excluyente. Cuando solo ocurre el proceso 2. y da como resultado la expresión de un gen modificado genéticamente, esto se denominará a menudo un enfoque de expresión transitoria.
La capacidad de infectar células o tejidos del huésped es un requisito necesario para todos los usos aplicados de los virus modificados genéticamente. Sin embargo, la capacidad de transmisión viral (la transferencia de infecciones entre individuos huéspedes) no es necesaria o se considera indeseable para la mayoría de las aplicaciones. Sólo en una pequeña minoría de usos propuestos se considera necesaria o deseable la transmisión viral, un ejemplo son las vacunas transmisibles. Esto se debe a que la transmisibilidad complica considerablemente los esfuerzos de seguimiento, control o contención de la propagación de los virus.
Historia En 1972 se publicó el primer informe sobre la inserción de una secuencia extraña en un genoma viral, cuando Paul Berg utilizó la enzima de restricción EcoRI y ligasas de ADN para crear las primeras moléculas de ADN recombinante de la historia. Esto se consiguió uniendo el ADN del virus SV40 del mono con el del virus lambda. Sin embargo, no se estableció que ninguno de los dos virus fuera capaz de infectar o replicarse.
En 1974, Noreen Murray y Kenneth Murray presentaron para su publicación el primer informe de un virus modificado genéticamente que también podría replicarse e infectar. Solo dos meses después, en agosto de 1974, Marjorie Thomas, John Cameron y Ronald W. Davis presentaron un informe para su publicación sobre un logro similar.
En conjunto, estos experimentos representaron el comienzo mismo del desarrollo de lo que eventualmente se conocería como biotecnología o métodos de ADN recombinante.
Aplicaciones sanitarias
Terapia génica La terapia génica utiliza virus modificados genéticamente para administrar genes que pueden curar enfermedades en células humanas. Estos virus pueden suministrar material genético de ADN o ARN a las células objetivo. La terapia génica también se utiliza para inactivar los genes mutados que causan la enfermedad mediante virus.
Los virus que se han utilizado para la terapia génica son el adenovirus, el lentivirus, el retrovirus y el virus del herpes simple. Los virus más utilizados para la administración de genes son los adenovirus, ya que pueden transportar hasta 7,5 kb de ADN extraño e infectar una gama relativamente amplia de células huésped, aunque se sabe que provocan respuestas inmunitarias en el huésped y sólo proporcionan una expresión a corto plazo. Otros vectores comunes son los virus adenoasociados, que tienen una menor toxicidad y una expresión a más largo plazo, pero sólo pueden transportar unos 4 kb de ADN. El virus del herpes simple es un vector prometedor, tiene una capacidad de transporte de más de 30kb y proporciona una expresión a largo plazo, aunque es menos eficiente en la entrega de genes que otros vectores. Los mejores vectores para la integración a largo plazo del gen en el genoma del huésped son los retrovirus, pero su propensión a la integración aleatoria es problemática. Los lentivirus forman parte de la misma familia que los retrovirus, con la ventaja de que infectan tanto a las células en división como a las que no lo están, mientras que los retrovirus sólo se dirigen a las células en división. Otros virus que se han utilizado como vectores son los alfavirus, flavivirus, virus del sarampión, rabdovirus, virus de la enfermedad de Newcastle, poxvirus y picornavirus.
Aunque principalmente aún está en fase de prueba, ha tenido algunos éxitos. Se ha utilizado para tratar trastornos genéticos hereditarios como la inmunodeficiencia combinada grave que surge de la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA-SCID), aunque el desarrollo de leucemia en algunos pacientes con ADA-SCID junto con la muerte de Jesse Gelsinger en otro ensayo retrasaron el desarrollo de este enfoque durante muchos años. En 2009 se logró otro avance cuando un niño de ocho años con amaurosis congénita de Leber recuperó la vista normal y en 2016 GlaxoSmithKline obtuvo la aprobación para comercializar un tratamiento de terapia génica para la ADA-SCID. En 2018, había un número considerable de ensayos clínicos en marcha, que incluyen tratamientos para la hemofilia, el glioblastoma, la enfermedad granulomatosa crónica, la fibrosis quística y varios tipos de cáncer. A pesar de algunos éxitos, la terapia génica todavía se considera una técnica arriesgada y se siguen realizando estudios para garantizar la seguridad y la eficacia.
Tratamiento para el cáncer Otro posible uso de los virus modificados genéticamente es alterarlos para que puedan tratar directamente las enfermedades. Esto puede hacerse mediante la expresión de proteínas protectoras o dirigiéndose directamente a las células infectadas. En 2004, los investigadores informaron de que un virus modificado genéticamente que aprovecha el comportamiento egoísta de las células cancerosas podría ofrecer una forma alternativa de eliminar los tumores.Genetically-modified virus explodes cancer cellsGM virus shrinks cancer tumours in humans Desde entonces, varios investigadores han desarrollado virus oncolíticos modificados genéticamente que parecen prometedores como tratamientos para varios tipos de cáncer.Perett, Linda (30 June 2011) Measles viruses genetically modified to treat ovarian cancer National Cancer Institute, Benchmarks, Retrieved 5 September 2012
Vacunas La mayoría de las vacunas consisten en virus que han sido atenuados, desactivados, debilitados o eliminados de alguna manera para que sus propiedades virulentas dejen de ser efectivas. En teoría, la ingeniería genética podría utilizarse para crear virus con los genes virulentos eliminados. En 2001, se informó de que los virus modificados genéticamente podrían utilizarse para desarrollar vacunas contra enfermedades como el sida, el herpes, el dengue y la hepatitis vírica, utilizando un virus vacunal de probada seguridad, como el adenovirus, y modificando su genoma para que tenga genes que codifiquen proteínas inmunogénicas que puedan estimular la respuesta del sistema inmunitario para poder combatir el virus. Los virus modificados genéticamente no deberían tener una infectividad reducida, invocar una respuesta inmunitaria natural y no debe existir la posibilidad de que recuperen su función de virulencia, lo que puede ocurrir con algunas otras vacunas. Por ello, se consideran generalmente más seguras y eficientes que las vacunas convencionales, aunque sigue habiendo preocupación por la infección no objetivo, los posibles efectos secundarios y la transferencia horizontal de genes a otros virus. Otro enfoque consiste en utilizar vectores para crear nuevas vacunas para enfermedades que no tienen vacunas disponibles o las que hay no funcionan eficazmente, como el sida, la malaria y la tuberculosis. Ya se han aprobado vacunas basadas en vectores y se están desarrollando muchas más.
Marcapasos cardíaco En 2012, investigadores estadounidenses informaron de que habían inyectado un virus modificado genéticamente en el corazón de cerdos. Este virus insertaba en los músculos del corazón un gen llamado Tbx18 que activaba los latidos. Los investigadores prevén que un día esta técnica podría utilizarse para restablecer los latidos del corazón en seres humanos que, de otro modo, necesitarían marcapasos electrónicos.Gallagher, James (16 December 2012) Virus rebuilds heart's own pacemaker in animal tests BBC News Health, Retrieved 5 January 2013
Virus modificados genéticamente para su uso en el medio ambiente
Animales En España y Portugal, en 2005 los conejos habían disminuido hasta un 95% en 50 años debido a enfermedades como la mixomatosis, la enfermedad hemorrágica del conejo y otras causas. Esto, a su vez, provocó el declive de depredadores como el lince ibérico, una especie en peligro crítico de extinción.Ward, Dan (2005)Reversing Rabbit Decline One of the biggest challenges for nature conservation in Spain and Portugal University of Alberta, Canada, Retrieved 30 August 2012 En el año 2000, investigadores españoles estudiaron un virus modificado genéticamente que podría proteger a los conejos en libertad contra la mixomatosis y la enfermedad hemorrágica del conejo. Sin embargo, existía la preocupación de que dicho virus pudiera introducirse en las poblaciones silvestres de zonas como Australia y crear un boom poblacional. En Australia, los conejos se consideran una plaga de tal calibre que los propietarios de terrenos están obligados por ley a controlarlos.Catalyst: GM Virus - ABC TV Science
Se han creado virus modificados genéticamente que hacen infértiles a los animales objetivo mediante la inmunocontracepción, así como otros que se dirigen a la etapa de desarrollo del animal. La contención de los virus y el contagio entre especies son motivo de preocupación.
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