Un receptor Fc, (FcR en inglés) es una proteína que se encuentra en la superficie de ciertas células (incluidos, entre otros, linfocitos B, células dendríticas foliculares, células asesinas naturales, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, plaquetas humanas y mastocitos) que contribuyen a las funciones protectoras del sistema inmunológico. Su nombre se deriva de su especificidad de unión para una parte de un anticuerpo conocido como región Fc (fragmento cristalizable). Los receptores Fc se unen a anticuerpos que se adhieren a células infectadas o patógenos invasores. Su actividad estimula las células fagocíticas o citotóxicas para destruir microbios, o células infectadas por fagocitosis mediada por anticuerpos o citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Algunos virus, como los flavivirus, utilizan receptores Fc para ayudarles a infectar células, mediante un mecanismo conocido como potenciación de la infección dependiente de anticuerpos.
Clases Hay varios tipos diferentes de receptores Fc (abreviado FcR), que se clasifican según el tipo de anticuerpo que reconocen. La letra latina utilizada para identificar un tipo de anticuerpo se convierte en la letra griega correspondiente, que se coloca después de la parte 'Fc' del nombre. Por ejemplo, los que se unen a la clase más común de anticuerpos, IgG, se denominan receptores Fc-gamma (FcγR), los que se unen a IgA se denominan receptores Fc-alfa (FcαR) y los que se unen a IgE se denominan receptores Fc-épsilon (FcεR). Las clases de FcR también se distinguen por las leucocitos que las expresan (macrófagos, granulocitos, células asesinas naturales, células T y B) y las propiedades de señalización de cada receptor.
Receptores Fc-gamma Todos los receptores Fcγ (FcγR) pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas y son los receptores Fc más importantes para inducir la fagocitosis de microbios opsonizados (marcados). Esta familia incluye varios miembros, FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), que difieren en sus afinidades de anticuerpos debido a su diferente estructura molecular. Por ejemplo, FcγRI se une a IgG con más fuerza que FcγRII o FcγRIII. FcγRI también tiene una porción extracelular compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulina (Ig), un dominio más que el que tiene FcγRII o FcγRIII. Esta propiedad permite que FcγRI se una a una única molécula de IgG (o monómero), pero todos los receptores de Fcγ deben unirse a múltiples moléculas de IgG dentro de un complejo inmune para activarse.
Los receptores Fc-gamma difieren en su afinidad por IgG y, de la misma forma, las diferentes subclases de IgG tienen afinidades únicas para cada uno de los receptores Fc gamma. Estas interacciones se sintonizan aún más mediante el glicano (oligosacárido) en la posición CH2-84.4 de IgG. Por ejemplo, al crear un impedimento estérico, la fucosa que contiene glucanos CH2-84.4 reduce la afinidad de IgG por FcγRIIIA. Por el contrario, los glicanos G0, que carecen de galactosa y terminan en cambio con restos GlcNAc, tienen una mayor afinidad por FcγRIIIA.
Otro FcR se expresa en múltiples tipos de células y es similar en estructura al MHC de clase I. Este receptor también se une a IgG y participa en la conservación de este anticuerpo. Sin embargo, dado que este receptor Fc también está involucrado en la transferencia de IgG de la madre, ya sea a través de la placenta a su feto o en la leche a su niño de pecho lactante, se llama la neonatal receptor Fc (FcRn). Recientemente, la investigación sugirió que este receptor juega un papel en la homeostasis de los niveles séricos de IgG.
Receptores Fc-alfa Solo un receptor Fc pertenece al subgrupo FcαR, que se denomina FcαRI (o CD89). El FcαRI se encuentra en la superficie de neutrófilos, eosinófilos, monocitos, algunos macrófagos (incluidas las células de Kupffer) y algunas células dendríticas. Se compone de dos dominios extracelulares similares a Ig y es miembro tanto de la superfamilia de inmunoglobulinas como de la familia de receptores de reconocimiento inmunitario multicadena (MIRR). Señala al asociarse con dos cadenas de señalización FcRγ. Otro receptor también puede unirse a IgA, aunque tiene mayor afinidad por otro anticuerpo llamado IgM. Este receptor se llama receptor Fc-alfa/mu (Fcα/μR) y es una proteína transmembrana de tipo I. Con un dominio similar a Ig en su porción extracelular, este receptor Fc también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas.
Receptores Fc-épsilon Se conocen dos tipos de FcεR
El receptor de alta afinidad FcεRI es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas (tiene dos dominios similares a Ig). El FcεRI se encuentra en células de Langerhans epidérmicas, eosinófilos, mastocitos y basófilos. Como resultado de su distribución celular, este receptor juega un papel importante en el control de las respuestas alérgicas. El FcεRI también se expresa en las células presentadoras de antígenos y controla la producción de importantes mediadores inmunitarios llamados citocinas que promueven la inflamación. El receptor de baja afinidad FcεRII (CD23) es una lectina de tipo C. El FcεRII tiene múltiples funciones como receptor soluble o unido a la membrana; controla el crecimiento y la diferenciación de las células B y bloquea la unión a IgE de eosinófilos, monocitos y basófilos.
Tabla de resumen Nombre del receptor Ligando principal de anticuerpos Afinidad por ligando Distribución celular Efecto después de la unión al anticuerpo FcγRI (CD64) IgG1 e IgG3 Alto (Kd ~ 10−9 M) MacrófagosNeutrófilosEosinófilosCélulas dendríticas FagocitosisActivación celularActivación del estallido respiratorioInducción de la muerte de microbios FcγRIIA (CD32) IgG Bajo (Kd>10−7 M) MacrófagosNeutrófilosEosinófilosPlaquetasCélulas de Langerhans FagocitosisDesgranulación (eosinófilos) FcγRIIB1 (CD32) IgG Bajo (Kd>10 −7 M) Células BMastocitos Sin fagocitosisInhibición de la actividad celular. FcγRIIB2 (CD32) IgG Bajo (Kd>10−7 M) MacrófagosNeutrófilosEosinófilos FagocitosisInhibición de la actividad celular. FcγRIIIA (CD16a) IgG Bajo (Kd>10−6 M) Células NKMacrófagos (ciertos tejidos) Inducción de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)Inducción de la liberación de citocinas por macrófagos. FcγRIIIB (CD16b) IgG Bajo (Kd>10−6 M) EosinófilosMacrófagosNeutrófilosMastocitosCélulas dendríticas foliculares Inducción de la muerte de microbios FcεRI IgE Alto (Kd ~ 10−10 M) MastocitosEosinófilosBasófilosCélulas de LangerhansMonocitos DesgranulaciónFagocitosis FcεRII (CD23) IgE Bajo (Kd> 10−7 M) Células BEosinófilosCélulas de Langerhans Posible molécula de adhesiónTransporte de IgE a través del epitelio intestinal humanoMecanismo de retroalimentación positiva para mejorar la sensibilización alérgica (células B) FcαRI (CD89) IgA Bajo (Kd> 10−6 M) MonocitosMacrófagosNeutrófilosEosinófilos FagocitosisInducción de la muerte de microbios Fcα/μR IgA e IgM Alto para IgM, medio para IgA Células BCélulas mesangialesMacrófagos EndocitosisInducción de la muerte de microbios FcRn IgG MonocitosMacrófagosCélulas dendríticasCélulas epitelialesCélulas endotelialesHepatocitos Transfiere IgG de la madre al feto a través de la placenta.Transfiere IgG de la madre al bebé en la leche.Protege la IgG de la degradación.
Funciones miniaturadeimagen|258x258px| Un anticuerpo tiene regiones Fab (fragmento, unión a antígeno) y Fc (fragmento, cristalizable). Los receptores Fc se unen a la región Fc. Los receptores Fc se encuentran en varias células del sistema inmunitario, incluidos fagocitos como macrófagos y monocitos, granulocitos como neutrófilos y eosinófilos y linfocitos del sistema inmunitario innato (células asesinas naturales) o del sistema inmunitario adaptativo (porque ejemplo, células B). Permiten que estas células se unan a anticuerpos que están adheridos a la superficie de microbios o células infectadas por microbios, lo que ayuda a estas células a identificar y eliminar patógenos microbianos. Los receptores Fc se unen a los anticuerpos en su región Fc (o cola), una interacción que activa la célula que posee el receptor Fc. La activación de los fagocitos es la función más común atribuida a los receptores Fc. Por ejemplo, los macrófagos comienzan a ingerir y matar un patógeno recubierto de IgG por fagocitosis después de la activación de sus receptores Fcγ. Otro proceso que involucra a los receptores Fc se llama citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Durante la ADCC, los receptores FcγRIII en la superficie de las células asesinas naturales (NK) estimulan a las células NK para que liberen moléculas citotóxicas de sus gránulos para matar las células diana cubiertas de anticuerpos. FcεRI tiene una función diferente. El FcεRI es el receptor de Fc en los granulocitos, que participa en las reacciones alérgicas y la defensa contra las infecciones parasitarias. Cuando está presente un antígeno o parásito alérgico apropiado, la reticulación de al menos dos moléculas de IgE y sus receptores Fc en la superficie de un granulocito provocará que la célula libere rápidamente mediadores preformados de sus gránulos. Mecanismos de señalización: receptores Fc gamma
Activación Los receptores Fc gamma pertenecen al grupo de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos que comparten una vía de señalización similar que implica la fosforilación de residuos de tirosina. Los receptores generan señales dentro de sus células a través de un importante motivo de activación conocido como motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM). Un ITAM es una secuencia específica de aminoácidos (YXXL) que ocurre dos veces en sucesión cercana en la cola intracelular de un receptor. Cuando se agregan grupos fosfato al residuo de tirosina (Y) del ITAM mediante enzimas ancladas a la membrana de la familia de quinasas Src, se genera una cascada de señalización dentro de la célula. Esta reacción de fosforilación sigue típicamente a la interacción de un receptor Fc con su ligando. Un ITAM está presente en la cola intracelular de FcγRIIA y su fosforilación induce la fagocitosis en los macrófagos. FcγRI y FcγRIIIA no tienen un ITAM, pero pueden transmitir una señal de activación a sus fagocitos al interactuar con otra proteína que lo tenga. Esta proteína adaptadora se denomina subunidad Fcγ y, como FcγRIIA, contiene las dos secuencias YXXL que son características de un ITAM.
Inhibición La presencia de un solo motivo YXXL no es suficiente para activar las células y representa un motivo (I/VXXYXXL) conocido como motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM). FcγRIIB1 y FcγRIIB2 tienen una secuencia ITIM y son receptores inhibidores de Fc; no inducen fagocitosis. Las acciones inhibidoras de estos receptores están controladas por enzimas que eliminan los grupos fosfato de los residuos de tirosina; las fosfatasas SHP-1 y SHIP-1 inhiben la señalización de los receptores Fcγ. La unión del ligando a FcγRIIB conduce a la fosforilación de la tirosina del motivo ITAM. Esta modificación genera el sitio de unión para la fosfatasa, un dominio de reconocimiento SH2. La derogación de la señalización de activación de ITAM es causada por la inhibición de las proteínas tirosina quinasas de la familia Src y por hidrolización de la membrana PIP3 interrumpiendo la señalización posterior de los receptores de activación, como la activación de FcγR, TCR, BCR y receptores de citocina (por ejemplo, C-Kit).