La interacción gen-ambiente (o interacción genotipo-ambiente o GxE o G×E) es cuando dos genotipos diferentes responden a la variación ambiental de diferentes maneras. Una norma de reacción es un gráfico que muestra la relación entre los genes y los factores ambientales cuando las diferencias fenotípicas son continuas. Pueden ayudar a ilustrar las interacciones GxE. Cuando la norma de reacción no es paralela, como se muestra en la figura siguiente, existe una interacción gen por entorno. Esto indica que cada genotipo responde a la variación ambiental de una manera diferente. La variación ambiental puede ser física, química, biológica, patrones de comportamiento o eventos de la vida. miniaturadeimagen| Esta norma de reacción muestra líneas que no son paralelas que indican la interacción de un gen por el entorno. Cada genotipo responde a la variación ambiental de una manera diferente. |234x234px Las interacciones gen-ambiente se estudian para obtener una mejor comprensión de varios fenómenos. En epidemiología genética, las interacciones genético-ambientales son útiles para comprender algunas enfermedades. A veces, la sensibilidad a los factores de riesgo ambientales de una enfermedad se hereda en lugar de heredar la enfermedad misma. Las personas con genotipos diferentes se ven afectadas de manera diferente por la exposición a los mismos factores ambientales y, por lo tanto, las interacciones gen-ambiente pueden dar lugar a diferentes fenotipos de enfermedades. Por ejemplo, la exposición a la luz solar tiene una mayor influencia en el riesgo de cáncer de piel en humanos de piel clara que en personas con piel más oscura.
Estas interacciones son de particular interés para los epidemiólogos genéticos para predecir las tasas de enfermedad y los métodos de prevención con respecto a la salud pública. El término también se usa entre los psicobiólogos del desarrollo para comprender mejor el desarrollo individual y evolutivo.
Los debates de naturaleza versus crianza suponen que la variación en un rasgo se debe principalmente a diferencias genéticas o ambientales. Sin embargo, la opinión científica actual sostiene que ni las diferencias genéticas ni las diferencias ambientales son las únicas responsables de producir la variación fenotípica, y que prácticamente todos los rasgos están influenciados por las diferencias genéticas y ambientales.Ridley, M. (2003) Nature via Nurture: Genes, Experience, & What Makes Us Human. Harper Collins. Rutter, Michael. (2006) Genes and Behavior: Nature–Nurture Interplay Explained Oxford, UK: Blackwell Publishers
El análisis estadístico de las diferencias genéticas y ambientales que contribuyen al fenotipo tendría que usarse para confirmar esto como interacciones gen-ambiente. En genética del desarrollo, una interacción causal es suficiente para confirmar las interacciones gen-ambiente.
Historia de la definición La historia de la definición de la interacción gen-ambiente se remonta a la década de 1930 y sigue siendo un tema de debate en la actualidad. La primera instancia de debate ocurrió entre Ronald Fisher y Lancelot Hogben. Fisher buscó eliminar la interacción de los estudios estadísticos, ya que era un fenómeno que podía eliminarse mediante una variación en la escala. Hogben creía que la interacción debería investigarse en lugar de eliminarse, ya que proporcionaba información sobre la causalidad de ciertos elementos del desarrollo.
Un argumento similar se enfrentó a múltiples científicos en la década de 1970. Arthur Jensen publicó el estudio «¿Cuánto podemos impulsar el coeficiente intelectual y el rendimiento escolar?», que entre muchas críticas también enfrentó la disputa de los científicos Richard Lewontin y David Layzer. Lewontin y Layzer argumentaron que para concluir los mecanismos causales, la interacción gen-ambiente no podía ser ignorada en el contexto del estudio, mientras que Jensen defendió que la interacción era puramente un fenómeno estadístico y no estaba relacionado con el desarrollo.
Casi al mismo tiempo, Kenneth J. Rothman apoyó el uso de una definición estadística para la interacción, mientras que los investigadores Kupper y Hogan creían que la definición y la existencia de la interacción dependían del modelo utilizado.
Las críticas más recientes fueron impulsadas por los estudios de Moffitt y Caspi sobre el 5-HTTLPR y el estrés y su influencia en la depresión. A diferencia de los debates anteriores, Moffitt y Caspi ahora usaban el análisis estadístico para demostrar que la interacción existía y podía usarse para descubrir los mecanismos de un rasgo de vulnerabilidad. Zammit, Owen y Lewis llegaron a la conclusión de que reiteraron las preocupaciones de Fisher en el sentido de que el efecto estadístico no estaba relacionado con el proceso de desarrollo y no sería replicable con una diferencia de escala.
Definiciones Hay dos concepciones diferentes de la interacción gen-ambiente hoy. Tabery ha etiquetado como interacción biométrica y de desarrollo, mientras que SesardicSesardic, N. (2005). Making sense of heritability. Cambridge: Cambridge University Press, p. 48. usa los términos interacción estadística y sentido común.
La concepción biométrica (o estadística) tiene su origen en programas de investigación que buscan medir las proporciones relativas de las contribuciones genéticas y ambientales a la variación fenotípica dentro de las poblaciones. La interacción biométrica gen-ambiente tiene una importancia particular en la genética de poblaciones y la genética del comportamiento. Cualquier interacción da como resultado el desglose de la aditividad de los principales efectos de la herencia y el medio ambiente, pero si dicha interacción está presente en entornos particulares es una pregunta empírica. La interacción biométrica es relevante en el contexto de la investigación sobre diferencias individuales más que en el contexto del desarrollo de un organismo particular.
La interacción genético-ambiente del desarrollo es un concepto más utilizado por los genetistas del desarrollo y los psicobiólogos del desarrollo. La interacción del desarrollo no se ve simplemente como un fenómeno estadístico. Independientemente de si la interacción estadística está presente o no, la interacción del desarrollo se manifiesta en cualquier caso en la interacción causal de genes y entornos en la producción del fenotipo de un individuo.
Modelos epidemiológicos de GxE En epidemiología, los siguientes modelos pueden usarse para agrupar las diferentes interacciones entre genes y medio ambiente.
El modelo A describe un genotipo que aumenta el nivel de expresión de un factor de riesgo pero no causa la enfermedad en sí. Por ejemplo, el gen PKU produce niveles más altos de fenilalanina de lo normal, lo que a su vez causa retraso mental.
El factor de riesgo en el Modelo B en contraste tiene un efecto directo sobre la susceptibilidad a la enfermedad que se amplifica por la susceptibilidad genética. El Modelo C representa el inverso, donde la susceptibilidad genética afecta directamente a la enfermedad mientras que el factor de riesgo amplifica este efecto. En cada situación independiente, el factor que afecta directamente la enfermedad puede causar la enfermedad por sí mismo.
El Modelo D difiere ya que ninguno de los factores en esta situación puede afectar el riesgo de enfermedad, sin embargo, cuando tanto la susceptibilidad genética como el factor de riesgo están presentes, el riesgo aumenta. Por ejemplo, el gen de deficiencia de G6PD cuando se combina con el consumo de frijoles fava resulta en anemia hemolítica. Esta enfermedad no surge en individuos que comen habas y carecen de deficiencia de G6PD ni en personas con deficiencia de G6PD que no comen habas.
Por último, el Modelo E muestra un escenario en el que el factor de riesgo ambiental y la susceptibilidad genética pueden influir individualmente en el riesgo de enfermedad. Sin embargo, cuando se combinan, el efecto sobre el riesgo de enfermedad difiere.
Los modelos están limitados por el hecho de que las variables son binarias y, por lo tanto, no consideran escenarios de variables de escala poligénica o continua.
Métodos de análisis
Diseños genéticos tradicionales
Estudios de adopción Los estudios de adopción se han utilizado para investigar qué tan similares son los individuos que han sido adoptados con sus padres biológicos con quienes no compartían el mismo ambiente. Además, los individuos adoptados se comparan con su familia adoptiva debido a la diferencia en los genes pero en el entorno compartido. Por ejemplo, un estudio de adopción mostró que los hombres suecos con entornos adoptivos desfavorecidos y una predisposición genética tenían más probabilidades de abusar del alcohol.
Estudios gemelos Usando gemelos monocigóticos, se pudieron observar los efectos de diferentes ambientes en genotipos idénticos. Estudios posteriores aprovechan las técnicas de modelado biométrico para incluir las comparaciones de gemelos dicigóticos para determinar en última instancia los diferentes niveles de expresión génica en diferentes entornos.
Estudios familiares La investigación basada en la familia se centra en la comparación de controles de bajo riesgo con niños de alto riesgo para determinar el efecto ambiental en sujetos con diferentes niveles de riesgo genético. Por ejemplo, un estudio danés en niños de alto riesgo con madres esquizofrénicas mostró que los niños sin un cuidador estable estaban asociados con un mayor riesgo de esquizofrenia.
Análisis moleculares
Interacción con genes individuales El método utilizado con frecuencia para detectar las interacciones gen-ambiente es mediante el estudio del efecto que tiene una única variación génica (gen candidato) con respecto a un entorno particular. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se comparan con factores de exposición binarios únicos para determinar cualquier efecto.
Los estudios de candidatos como estos requieren hipótesis biológicas fuertes que actualmente son difíciles de seleccionar dada la poca comprensión de los mecanismos biológicos que conducen a un mayor riesgo.
A menudo, estos estudios también son difíciles de replicar debido a los tamaños de muestra pequeños, que generalmente resultan en resultados controvertidos.
La naturaleza poligénica de los fenotipos complejos sugiere que los estudios de candidatos únicos podrían ser ineficaces para determinar los diversos efectos a menor escala a partir del gran número de variantes genéticas que influyen.
Interacción con múltiples genes Dado que el mismo factor ambiental podría interactuar con múltiples genes, se puede tomar un enfoque poligénico para analizar las interacciones GxE. Se genera una puntuación poligénica utilizando los alelos asociados con un rasgo y sus respectivos pesos basados en el efecto y examinados en combinación con la exposición ambiental. Aunque este método de investigación aún es temprano, es consistente con los trastornos psiquiátricos. Como resultado de la superposición de endofenotipos entre los trastornos, esto sugiere que los resultados de las interacciones gen-ambiente son aplicables en varios diagnósticos.
Estudios de asociación de todo el genoma y estudios de interacción de todo el genoma Un enfoque de exploración de interacción de genoma ancho (GEWIS) examina la interacción entre el entorno y una gran cantidad de SNP independientes. Un enfoque efectivo para este estudio que abarca todo ocurre en dos pasos donde el genoma se filtra por primera vez usando pruebas de nivel de genes y análisis de conjuntos de genes basados en la ruta. El segundo paso utiliza los SNP con asociación G – E y las pruebas de interacción.
La hipótesis de susceptibilidad diferencial se ha reafirmado a través de enfoques genómicos amplios.
Controversias
Falta de replicación