El coactivador del receptor gamma 1-alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PPARGC1A. PPARGC1A también se conoce como región 20 humana acelerada (HAR20). Por lo tanto, puede haber jugado un papel clave en diferenciar a los humanos de los simios.
PGC-1α es el regulador principal de la biogénesis mitocondrial. PGC-1α también es el regulador principal de la gluconeogénesis hepática, lo que induce un aumento de la expresión génica de la gluconeogénesis.
Función PGC-1α es un coactivador transcripcional que regula los genes implicados en el metabolismo energético. Es el regulador principal de la biogénesis mitocondrial. Esta proteína interactúa con el receptor nuclear PPAR-γ, lo que permite la interacción de esta proteína con múltiples factores de transcripción. Esta proteína puede interactuar y regular las actividades de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y los factores respiratorios nucleares (NRF). PGC-1α proporciona un vínculo directo entre los estímulos fisiológicos externos y la regulación de la biogénesis mitocondrial, y es un factor importante que causa tipos de fibras musculares de contracción lenta en lugar de contracción rápida.Se ha demostrado que el ejercicio de resistencia activa el gen PGC-1α en el músculo esquelético humano.La PGC-1α inducida por el ejercicio en el músculo esquelético aumenta la autofagia y la respuesta proteica desplegada. La proteína PGC-1α también puede participar en el control de la presión arterial, la regulación de la homeostasis del colesterol celular y el desarrollo de la obesidad. La regulación positiva de PGC-1α de la sirtuina 3 hace que las mitocondrias sean más saludables.
Se ha demostrado que el ejercicio de resistencia activa el gen PGC-1α en el músculo esquelético humano. La PGC-1α inducida por el ejercicio en el músculo esquelético aumenta la autofagia y la respuesta de la proteína desplegada.
La proteína PGC-1α también puede participar en el control de la presión arterial, la regulación de la homeostasis del colesterol celular y el desarrollo de obesidad.
PGC-1α upregulación de sirtuin 3 hace que las mitocondrias sean más saludables.
Significado clínico Recientemente, PPARGC1A se ha implicado como una terapia potencial para la enfermedad de Parkinson que confiere efectos protectores sobre el metabolismo mitocondrial.
Además, recientemente se identificaron isoformas específicas del cerebro de PGC-1 alfa que probablemente desempeñen un papel en otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.
La terapia de masaje parece aumentar la cantidad de PGC-1α, lo que conduce a la producción de nuevas mitocondrias.
Además, se ha implicado a PGC-1α y beta en la polarización de macrófagos M2 antiinflamatorios mediante la interacción con PPARγ con activación de STAT6. La activación de STAT6 en sentido ascendente. Un estudio independiente confirmó el efecto de PGC-1 sobre la polarización de macrófagos hacia M2 a través de STAT6 / PPAR gamma y, además, demostró que PGC-1 inhibe la producción de citocinas proinflamatorias.
Se ha propuesto recientemente que PGC-1α es responsable de la secreción de ácido β-aminoisobutírico al ejercitar los músculos. El efecto del ácido β-aminoisobutírico en la grasa blanca incluye la activación de genes termogénicos que provocan el oscurecimiento del tejido adiposo blanco y el consiguiente aumento del metabolismo de fondo. Por lo tanto, el ácido β-aminoisobutírico podría actuar como molécula mensajera de PGC-1α y explicar los efectos del aumento de PGC-1α en otros tejidos como la grasa blanca.
PGC-1α aumenta la expresión de BNP coactivando ERRα y / o AP1. Posteriormente, el BNP induce un cóctel de quimiocinas (incluye a MCP-1, MIP-1α, CX3CL1, IL-8, etc.) en las fibras musculares y activa los macrófagos de una manera paracrina local, que luego puede contribuir a mejorar el potencial de reparación y regeneración de los músculos entrenados.https://www.nature.com/articles/srep40789#Fig7 Paracrine cross-talk between skeletal muscle and macrophages in exercise by PGC-1α-controlled BNP (en inglés). Publicado el 16 de enero de 2017. Interacción en el ejercicio
Coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PGC-1 alfa) como mioquina especifica ya que estimula las Células Satélites,pero estimula a los Macrófagos M1 y M2 (los macrófagos M1 liberan interleucina 6 (IL-6), factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mientras que los macrófagos M2 secretan principalmente IGF-1,VEGF y proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1)) y todo este proceso el músculo se vuelve hipertrofia muscular.https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-72790-5_5 Optimized Engagement of Macrophages and Satellite Cells in the Repair and Regeneration of Exercised Muscle. Publicado el 8 de marzo de 2018.https://www.nature.com/articles/srep40789 Paracrine cross-talk between skeletal muscle and macrophages in exercise by PGC-1α-controlled BNP.
Los macrófagos M2 estimulan la proliferación y el crecimiento de las células satélite, pero M1 estimula los vasos sanguíneos y produce citocinas proinflamatorias, solo M2 produce antiinflamatorios en los músculos.
La plasticidad del músculo esquelético en respuesta a episodios agudos de ejercicio implica la inflamación del tejido estéril. Una activación estrechamente coordinada de las células inmunitarias infiltrantes y residentes en el tejido es fundamental para la reparación y regeneración muscular adecuadas después de estos ciclos recurrentes de contracción-relajación. Durante este proceso, los macrófagos se polarizan en el tipo M1 induciendo un perfil de citocinas proinflamatorias para estimular la limpieza tisular. A esto le sigue una segunda ola de polarización de macrófagos M2 que está vinculada a un medio predominantemente antiinflamatorio para impulsar la reparación y regeneración de tejidos. A diferencia de la inflamación transitoria después del ejercicio, una elevación persistente y de bajo grado de factores proinflamatorios, tanto localmente en los tejidos como sistémicos, está estrechamente asociada con una serie de enfermedades crónicas, incluido el síndrome metabólico o las patologías cardiovasculares. El ejercicio combinado con otras intervenciones de estilo de vida previene o mejora de manera eficiente muchas de estas enfermedades. En respuesta al ejercicio, las células del músculo esquelético secretan varios factores, los llamados mioquinas, que provocan respuestas de forma auto, para o endocrina. Aunque se sabe que los músculos ejercitados secretan varios factores, nuestra comprensión de la intercomunicación entre las fibras musculares y otros tipos de células en el ejercicio o la enfermedad sigue siendo rudimentaria. En particular, no está claro si la activación de las células inmunitarias en el tejido muscular es un evento secundario desencadenado por el daño de las fibras o si las fibras musculares ejercen un control directo sobre los macrófagos residentes en el tejido.
El coactivador 1α (PGC-1α) del receptor activado por proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) es un regulador central de la adaptación al entrenamiento de resistencia en el músculo esquelético. PGC-1α induce genes implicados en la biogénesis mitocondrial, la fosforilación oxidativa, la vascularización y el aparato contráctil para permitir una mayor capacidad de resistencia al coactivar una serie de receptores nucleares y otros factores de transcripción en una red transcripcional compleja poco conocida. Además de los efectos sobre el metabolismo energético en respuesta al ejercicio, PGC-1α también tiene una función inmunomoduladora. En células musculares cultivadas, la sobreexpresión de PGC-1α ejerce una amortiguación de la actividad del factor nuclear κB y, en consecuencia, una supresión de la expresión génica proinflamatoria tras el tratamiento con factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), ácidos grasos saturados o activadores específicos del tipo toll receptores 1/2, 4 y 6/210. Por el contrario, la sobreexpresión específica de PGC-1α en fibras musculares in vivo no fue capaz de reducir la inflamación aguda y fuerte inducida por TNF-α o lipopolisacárido bacteriano (LPS), lo que indica una interrelación de diferentes tipos de células para superar el antiinflamatorio autónomo celular. efecto de PGC-1α en el tejido muscular. Estos hallazgos implican un papel multifacético del músculo PGC-1α para modular la inflamación local que se extiende más allá de los efectos autónomos de las células con importantes implicaciones para nuestra comprensión de la plasticidad de las células musculares en el ejercicio y la enfermedad.
En el presente estudio, por lo tanto, exploramos los efectos del ejercicio y PGC-1α en el músculo esquelético in vivo sobre la inflamación y, en particular, la posible interferencia entre las células musculares y los macrófagos. Mediante la combinación de experimentos in vivo con investigaciones de sectretoma in vitro, identificamos el Péptido natriurético cerebral (BNP) como una nueva mioquina dependiente de PGC-1α que media la intercomunicación con macrófagos tisulares en el músculo esquelético.
El ejercicio y la sobreexpresión de PGC-1α aumentan las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias en el músculo esquelético.
Como primer paso para investigar el intercambio de células inmunes entre músculos, los niveles de expresión de citocinas proinflamatorias asociadas con la activación de macrófagos M1 (es decir, TNF-α, interleucina 6 (IL-6), proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) e IL-12) y citocinas antiinflamatorias asociadas con la activación de M2 (es decir, quimiocina 22 del motivo CC (CCL22), IL-1RA, factor de crecimiento transformante β (TGF-β) e IL-10) se determinaron en músculo cuádriceps de ratones después de una serie de ejercicio de resistencia hasta el agotamiento. De hecho, se observó un cambio en los niveles de expresión de algunos de estos genes pro y antiinflamatorios en respuesta al ejercicio.