Un reloj epigenético o reloj por metilación de ADN es una prueba bioquímica que se puede usar para medir la edad. La prueba se basa en los niveles de metilación del ADN.
Historia Los fuertes efectos de la edad en los niveles de metilación del ADN se conocen desde fines de la década de 1960.Berdyshev, G; Korotaev, G; Boiarskikh, G; Vaniushin, B (1967). "Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning". Biokhimiia. 31 (5): 988–993. PMID 5628601. Una vasta literatura describe conjuntos de islas CpG cuyos niveles de metilación del ADN se correlacionan con la edad.Rakyan, VK; Down, TA; Maslau, S; Andrew, T; Yang, TP; Beyan, H; Whittaker, P; McCann, OT; Finer, S; Valdes, AM; Leslie, RD; Deloukas, P; Spector, TD (2010). "Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains". Genome Res. 20 (4): 434–439. doi:10.1101/gr.103101.109. PMC 2847746. 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PMID 23034122.Bell, JT; Tsai, PC; Yang, TP; Pidsley, R; Nisbet, J; Glass, D; Mangino, M; Zhai, G; Zhang, F; Valdes, A; Shin, SY; Dempster, EL; Murray, RM; Grundberg, E; Hedman, AK; Nica, A; Small, KS; Dermitzakis, ET; McCarthy, MI; Mill, J; Spector, TD; Deloukas, P (2012). "Epigenome-wide scans identify differentially methylated regions for age and age-related phenotypes in a healthy ageing population". PLoS Genet. 8 (4): e1002629. doi:10.1371/journal.pgen.1002629. PMC 3330116. PMID 22532803. La primera demostración sólida de que los niveles de metilación del ADN en la saliva podrían generar predictores de edad precisos fue publicada por un equipo de la UCLA, incluido Steve Horvath en 2011 (Bocklandt et al 2011).University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences (21 de octubre de 2013). "Scientists discover new biological clock with age-measuring potential". Forbes. Consultado el 21 de octubre de 2013.Bocklandt, S; Lin, W; Sehl, ME; Sánchez, FJ; Sinsheimer, JS; Horvath, S; Vilain, E (2011). "Epigenetic Predictor of Age". PLoS ONE. 6 (6): e14821. Bibcode:2011PLoSO...614821B. doi:10.1371/journal.pone.0014821. PMC 3120753. PMID 21731603. Los laboratorios de Trey Ideker y Kang Zhang de la Universidad de California en San Diego publicaron el reloj epigenético Hannum (Hannum 2013)Hannum, G; Guinney, J; Zhao, L; Zhang, L; Hughes, G; Sadda, S; Klotzle, B; Bibikova, M; Fan, JB; Gao, Y; Deconde, R; Chen, M; Rajapakse, I; Friend, S; Ideker, T; Zhang, K (2013). "Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates". Mol Cell. 49 (2): 359–367. doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016. PMC 3780611. PMID 23177740. que constaba de 71 marcadores que calculan con precisión la edad en función de los niveles de metilación de la sangre. El primer reloj epigenético basado en múltiples tejidos, el reloj epigenético de Horvath, fue desarrollado por Steve Horvath, profesor de genética humana y de bioestadística en la UCLA (Horvath 2013).Horvath, S (2013). "DNA methylation age of human tissues and cell types". Genome Biology. 14 (10): R115. doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115. PMC 4015143. PMID 24138928.University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences (20 de octubre de 2013). "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily. Consultado el 22 de octubre de 2013. Horvath pasó más de 4 años recolectando datos de metilación de ADN Illumina disponibles al público e identificando métodos estadísticos adecuados."Novel epigenetic clock predicts tissue age". Biome. October 21, 2013. Archived from the original el 31 de diciembre de 2013. La historia personal detrás del descubrimiento se presentó en Nature.Gibbs, WT (2014). "Biomarkers and ageing: The clock-watcher". Nature. 508 (7495): 168–170. Bibcode:2014Natur.508..168G. doi:10.1038/508168a. PMID 24717494. El estimador de edad se desarrolló utilizando 8,000 muestras de 82 conjuntos de datos de matriz de metilación de ADN Illumina, que abarca 51 tejidos sanos y tipos de células. La principal innovación del reloj epigenético de Horvath radica en su amplia aplicabilidad: el mismo conjunto de 353 islas CpG y el mismo algoritmo de predicción se utiliza independientemente de la fuente de ADN dentro del organismo. Es decir, no requiere ningún ajuste o compensación. Esta propiedad permite comparar las edades de diferentes áreas del cuerpo humano usando el mismo reloj de envejecimiento. Poco después, se desarrolló una derivación del reloj de Horvath, el IEAA (Intrinsic Epigenetic Age Acceleration), un estimador basado en la composición celular de la sangre.
Una segunda generación de relojes epigenéticos surgió unos años más tarde y mejoró a la primera en la estimación de la edad. Esto fue gracias a la incorporación no solo de variantes epigenéticas como la metilación del ADN sino también variantes ambientales como el tabaquismo o la edad cronológica. Dentro de estos relojes destacan el reloj PhenoAge y el GrimAge. PhenoAge es un reloj epigenético que tiene en cuenta la edad cronológica, y GrimAge utiliza los riesgos de mortalidad de la edad junto con la variante tabaquismo entre otras como factor de riesgo. El tener en cuenta variantes ambientales permite a GrimAge mejorar a cualquier otro reloj epigenético a la hora de "predecir la muerte".
En los últimos años no han parado de desarrollarse nuevas herramientas de estimación de la edad, que además facilitan el pronóstico de ciertas enfermedades. Tanto es así que el Reloj de Zhang ha mejorado a todos los anteriores.
Relación con una causa de envejecimiento biológico Todavía no se sabe qué mide exactamente la edad de metilación del ADN. Se desconocen los detalles pero Horvath planteó la hipótesis de que la edad de metilación del ADN mide el efecto acumulativo de un sistema de mantenimiento epigenético. El hecho de que la edad de la metilación del ADN en la sangre predice la mortalidad por todas las causas en la edad adultaChen, B; Marioni, ME (2016). "DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death". Aging. 8 (9): 1844–1865. doi:10.18632/aging.101020. PMC 5076441. PMID 27690265.Marioni, R; Shah, S; McRae, A; Chen, B; Colicino, E; Harris, S; Gibson, J; Henders, A; Redmond, P; Cox, S; Pattie, A; Corley, J; Murphy, L; Martin, N; Montgomery, G; Feinberg, A; Fallin, M; Multhaup, M; Jaffe, A; Joehanes, R; Schwartz, J; Just, A; Lunetta, K; Murabito, JM; Starr, J; Horvath, S; Baccarelli, A; Levy, D; Visscher, P; Wray, N; Deary, I (2015). "DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life". Genome Biology. 16 (1): 25. doi:10.1186/s13059-015-0584-6. PMC 4350614. PMID 25633388.<cite class="citation journal">Christiansen, L (2015). "DNA methylation age is associated with mortality in a longitudinal Danish twin study". Aging Cell. 15 (1): 149–154. doi:10.1111/acel.12421. PMC 4717264. PMID 26594032.Horvath, Steve; Pirazzini, Chiara; Bacalini, Maria Giulia; Gentilini, Davide; Di Blasio, Anna Maria; Delledonne, Massimo; Mari, Daniela; Arosio, Beatrice; Monti, Daniela; Passarino, Giuseppe; De Rango, Francesco; D'Aquila, Patrizia; Giuliani, Cristina; Marasco, Elena; Collino, Sebastiano; Descombes, Patrick; Garagnani, Paolo; Franceschi, Claudio (15 December 2015). "Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring". Aging. 7 (12): 1159–1170. doi:10.18632/aging.100861. PMC 4712339. PMID 26678252. se ha utilizado para argumentar que se relaciona con un proceso que causa el envejecimiento. Sin embargo, si una isla CpG en particular jugó un papel causal directo en el proceso de envejecimiento, la mortalidad que creó haría que fuera menos probable que se observara en personas mayores, haciendo que el sitio fuera menos propenso a ser elegido como predictor; las 353 islas CpG del reloj, por lo tanto, probablemente no tengan ningún efecto causal en absoluto. Más bien, el reloj epigenético captura una propiedad emergente del epigenoma.
Teoría del reloj epigenético del envejecimiento Horvath y Raj propusieron una teoría del envejecimiento del reloj epigenético con los siguientes principios:
El envejecimiento biológico resulta como una consecuencia involuntaria tanto de los programas de desarrollo como del programa de mantenimiento, cuyas huellas moleculares dan lugar a los estimadores de la edad por metilación del ADN. Los mecanismos precisos que vinculan los procesos moleculares innatos (la edad del ADNm subyacente) con la disminución de la función tisular probablemente se relacionen tanto con cambios intracelulares (que conducen a una pérdida de identidad celular) como con cambios sutiles en la composición celular, por ejemplo, células madre somáticas en pleno funcionamiento. A nivel molecular, la edad del ADN es una lectura aproximada de una colección de procesos de envejecimiento innatos que conspiran con otras causas fundamentales independientes del envejecimiento en detrimento de la función tisular.
Motivación por los relojes biológicos En general, se espera que los relojes biológicos del envejecimiento y los biomarcadores del envejecimiento tengan muchos usos en la investigación biológica, ya que la edad es una característica fundamental de la mayoría de los organismos. Las medidas precisas de la edad biológica (relojes de envejecimiento biológico) podrían ser útiles para
probar la validez de varias teorías del envejecimiento biológico, diagnosticar diversas enfermedades relacionadas con la edad y definir subtipos de cáncer, predecir/pronosticar la aparición de diversas enfermedades, servir como marcadores sustitutos para evaluar intervenciones terapéuticas, incluidos los tratamientos de rejuvenecimiento, estudiar la biología del desarrollo y la diferenciación celular, aplicaciones forenses, por ejemplo, para estimar la edad de un sospechoso en función de la sangre que queda en la escena del crimen.
En general, se espera que los relojes biológicos sean útiles para estudiar qué causa el envejecimiento y qué se puede hacer contra él. Sin embargo, solo pueden capturar los efectos de las intervenciones que afectan la tasa de envejecimiento futuro, es decir, la pendiente de la curva de Gompertz por la cual la mortalidad aumenta con la edad, y no la de las intervenciones que actúan en un momento determinado, por ejemplo, para reducir la mortalidad en todas las edades, es decir, la intersección de la curva de Gompertz.
Propiedades del reloj de Horvath El reloj se define como un método de estimación de la edad basado en 353 marcadores epigenéticos en el ADN. Los 353 marcadores miden la metilación del ADN de los dinucleótidos CpG. La edad estimada ("edad predicha" en el uso matemático), también conocida como edad de metilación del ADN, tiene las siguientes propiedades:
en primer lugar, es cercana a cero para las células madre pluripotentes embrionarias e inducidas; segundo, se correlaciona con el número de pases celulares; tercero, da lugar a una medida altamente heredable de aceleración por edad;