La conversión de genes es el proceso por el cual una secuencia de ADN reemplaza a una secuencia homóloga de manera que las secuencias se vuelven idénticas después del evento de conversión. La conversión de genes puede ser alélica, lo que significa que un alelo del mismo gen reemplaza a otro alelo, o ectópica, lo que significa que una secuencia de ADN paráloga convierte a otra.

Conversión de genes alélicos La conversión del gen alélico ocurre durante la meiosis cuando la recombinación homóloga entre sitios heterocigóticos da como resultado un desajuste en el apareamiento de bases. Este desajuste es luego reconocido y corregido por la maquinaria celular, lo que hace que uno de los alelos se convierta en el otro. Esto puede causar una segregación no mendeliana de alelos en las células germinales.

Conversión genética no alélica/ectópica La recombinación ocurre no solo durante la meiosis, sino también como un mecanismo para la reparación de roturas de doble cadena (DSB, del inglés double-strand breaks) causadas por daños en el ADN. Estos DSB generalmente se reparan utilizando la cromátida hermana del dúplex roto y no el cromosoma homólogo, por lo que no darían como resultado una conversión alélica. La recombinación también ocurre entre secuencias homólogas presentes en diferentes loci genómicos (secuencias parálogos) que han resultado de duplicaciones de genes previas. Se supone que la conversión de genes que se produce entre secuencias parálogas (conversión de genes ectópicos) es responsable de la evolución concertada de familias de genes.

Mecanismo miniaturadeimagen|470x470px| Un modelo actual de recombinación meiótica, iniciado por una ruptura o brecha de doble hebra, seguido del emparejamiento con un cromosoma homólogo y la invasión de la hebra para iniciar el proceso de reparación recombinacional. La reparación del espacio puede conducir a un cruce (CO) o un no cruce (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación de CO ocurre mediante el modelo Double Holliday Junction (DHJ), ilustrado a la derecha, arriba. Se cree que los recombinantes NCO se producen principalmente mediante el modelo de recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA), ilustrado arriba a la izquierda. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA. La conversión de un alelo en otro a menudo se debe a la reparación del desajuste de bases durante la recombinación homóloga: si una de las cuatro cromátidas durante la meiosis se empareja con otra cromátida, como puede ocurrir debido a la homología de secuencia, puede ocurrir la transferencia de la cadena de ADN seguida de reparación del desajuste. Esto puede alterar la secuencia de uno de los cromosomas, de modo que sea idéntico al otro.

La recombinación meiótica se inicia mediante la formación de una ruptura de doble cadena (DSB). Los extremos 5' de la ruptura se degradan luego, dejando salientes 3' largos de varios cientos de nucleótidos. Luego, uno de estos segmentos de ADN monocatenario 3' invade una secuencia homóloga en el cromosoma homólogo, formando un intermedio que puede repararse a través de diferentes vías que dan como resultado cruces (CO) o no cruzados (NCO). En varios pasos del proceso de recombinación, se forma ADN heterodúplex (ADN de doble hebra que consta de hebras simples de cada uno de los dos cromosomas homólogos que pueden ser perfectamente complementarios o no). Cuando ocurren desajustes en el ADN heterodúplex, la secuencia de una hebra se reparará para unir la otra hebra con perfecta complementariedad, lo que conducirá a la conversión de una secuencia en otra. Este proceso de reparación puede seguir cualquiera de dos vías alternativas como se ilustra en la Figura. Por una vía, se forma una estructura llamada unión doble de Holliday (DHJ), que conduce al intercambio de hebras de ADN. Por la otra vía, conocida como Recocido de hebras dependientes de síntesis (SDSA), hay intercambio de información pero no intercambio físico. La conversión de genes ocurrirá durante SDSA si las dos moléculas de ADN son heterocigotas en el sitio de la reparación recombinacional. La conversión de genes también puede ocurrir durante la reparación recombinacional que involucra un DHJ, y esta conversión de genes puede estar asociada con la recombinación física de los dúplex de ADN en los dos lados del DHJ.

Conversión genética sesgada versus imparcial La conversión de genes sesgada (BGC, del inglés Biased gene conversion) ocurre cuando un alelo tiene una mayor probabilidad de ser el donante que el otro en un evento de conversión de genes. Por ejemplo, cuando ocurre un desajuste de T:G, sería más o menos probable que se corrija a un par C:G que a un par T:A. Esto le da a ese alelo una mayor probabilidad de transmisión a la siguiente generación. La conversión de genes no sesgada significa que ambas posibilidades ocurren con la misma probabilidad.

Conversión génica sesgada por GC La conversión de genes sesgada por GC (gBGC) es el proceso mediante el cual el contenido de GC del ADN aumenta debido a la conversión de genes durante la recombinación. Existe evidencia de gBGC para levaduras y humanos y la teoría se ha probado más recientemente en otros linajes eucariotas. En las secuencias de ADN humano analizadas, se ha encontrado que la tasa de cruzamiento se correlaciona positivamente con el contenido de GC. Las regiones pseudoautosómicas (PAR) de los cromosomas X e Y en humanos, que se sabe que tienen altas tasas de recombinación, también tienen altos contenidos de GC. Ciertos genes de mamíferos que experimentan una evolución concertada (por ejemplo, operones ribosómicos, ARNt y genes de histonas) son muy ricos en GC. Se ha demostrado que el contenido de GC es mayor en los genes de histonas parálogos humanos y de ratón que son miembros de grandes subfamilias (presumiblemente en evolución concertada) que en los genes de histonas parálogos con secuencias relativamente únicas. También hay evidencia de sesgo de GC en el proceso de reparación de desajustes. Se cree que esto puede ser una adaptación a la alta tasa de desaminación de metil-citosina que puede conducir a transiciones C → T.

BGC del gen Fxy en Mus musculus El gen Fxy o Mid1 en algunos mamíferos estrechamente relacionados con los ratones domésticos (humanos, ratas y otras especies de Mus) se encuentra en la región ligada al sexo del cromosoma X. Sin embargo, en Mus musculus, se ha translocado recientemente de manera que el extremo 3' del gen se solapa con la región PAR del cromosoma X, que se sabe que es un punto caliente de recombinación. Esta porción del gen ha experimentado un aumento dramático en el contenido de GC y la tasa de sustitución en la posición del tercer codón, así como en los intrones, pero la región 5' del gen, que está ligada al X, no lo ha hecho. Debido a que este efecto está presente solo en la región del gen que experimenta una mayor tasa de recombinación, debe deberse a una conversión genética sesgada y no a una presión selectiva.

Impacto de la conversión de genes sesgada por GC en los patrones genómicos humanos El contenido de GC varía ampliamente en el genoma humano (40-80%), pero parece haber grandes secciones del genoma donde el contenido de GC es, en promedio, mayor o menor que en otras regiones. Estas regiones, aunque no siempre muestran límites claros, se conocen como isocoros. Una posible explicación para la presencia de isocoros ricos en GC es que evolucionaron debido a la conversión de genes sesgada por GC en regiones con altos niveles de recombinación.

Importancia evolutiva

Función adaptativa de la recombinación Los estudios de conversión de genes han contribuido a nuestra comprensión de la función adaptativa de la recombinación meiótica. El patrón de segregación ordinario de un par de alelos (Aa) entre los 4 productos de la meiosis es 2A:2a. La detección de eventos de conversión génica poco frecuentes (por ejemplo, patrones de segregación 3:1 o 1:3 durante las meiosis individuales) proporciona información sobre las vías alternativas de recombinación que conducen a cromosomas cruzados o no cruzados. Se cree que los eventos de conversión de genes surgen cuando los alelos "A" y "a" están cerca de la ubicación exacta de un evento de recombinación molecular. Por tanto, es posible medir la frecuencia con la que los eventos de conversión génica se asocian con el cruce o no entrecruzamiento de regiones cromosómicas adyacentes, pero fuera del evento de conversión inmediato. Se han llevado a cabo numerosos estudios de conversión génica en varios hongos (que son especialmente adecuados para tales estudios). De esta revisión se desprende claramente que la mayoría de los eventos de conversión de genes no están asociados con el intercambio de marcadores externos. Por lo tanto, la mayoría de los eventos de conversión de genes en los diferentes hongos estudiados están asociados con el no cruce de marcadores externos. Los eventos de conversión de genes no cruzados se producen principalmente mediante el recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA). Este proceso implica un intercambio de información limitado, pero no un intercambio físico de ADN, entre los dos cromosomas homólogos participantes en el sitio del evento de conversión, y se produce poca variación genética. Por tanto, las explicaciones de la función adaptativa de la recombinación meiótica que se centran exclusivamente en el beneficio adaptativo de producir una nueva variación genética o intercambio físico parecen inadecuadas para explicar la mayoría de los eventos de recombinación durante la meiosis. Sin embargo, la mayoría de los eventos de recombinación meiótica pueden explicarse por la propuesta de que son una adaptación para la reparación del daño en el ADN que se transmitirá a los gametos.

De particular interés, desde el punto de vista de que la recombinación es una adaptación para la reparación del ADN, son los estudios en levaduras que muestran que la conversión de genes en las células mitóticas aumenta con los rayos UV y la radiación ionizante.

Enfermedades genéticas de los humanos derecha|miniaturadeimagen|400x400px| Tipos de conversión de genes.