miniaturadeimagen|323x323px| Una representación gráfica del típico cariotipo humano. miniaturadeimagen|300x300px| El ADN mitocondrial humano. La variación genética humana es la diferencia genética presente en y entre las poblaciones. Puede haber múltiples variantes de cualquier gen en la población humana (alelos), una situación llamada polimorfismo.
No hay dos humanos genéticamente idénticos. Incluso los gemelos monocigóticos (que se desarrollan a partir de un cigoto) tienen diferencias genéticas poco frecuentes debido a las mutaciones que ocurren durante el desarrollo y la variación del número de copias del gen. Las diferencias entre los individuos, incluso los individuos estrechamente relacionados, son la clave de técnicas como la huella genética. A partir de 2017, hay un total de 324 millones de variantes conocidas de genomas humanos secuenciados. A partir de 2015, la diferencia típica entre los genomas de dos individuos se estimó en 20 millones de pares de bases (o 0.6% del total de 3200 millones de pares de bases).
Los alelos ocurren en diferentes frecuencias en diferentes poblaciones humanas. Las poblaciones que son más remotas geográficamente y ancestralmente tienden a diferir más. Las diferencias entre las poblaciones representan una pequeña proporción de la variación genética humana general. Las poblaciones también difieren en la cantidad de variación entre sus miembros. La mayor divergencia entre las poblaciones se encuentra en el África subsahariana, en consonancia con el reciente origen africano de las poblaciones no africanas. Las poblaciones también varían en la proporción y el lugar de los genes introgresados que recibieron por mezcla arcaica tanto dentro como fuera de África.
El estudio de la variación genética humana tiene importancia evolutiva y aplicaciones médicas. Puede ayudar a los científicos a comprender las antiguas migraciones de la población humana, así como la forma en que los grupos humanos están biológicamente relacionados entre sí. Para la medicina, el estudio de la variación genética humana puede ser importante porque algunas variantes de cualquier gen en la población humana (alelos) causantes de enfermedades, ocurren con mayor frecuencia en personas de regiones geográficas específicas. Nuevos hallazgos muestran que cada humano tiene en promedio 60 nuevas mutaciones en comparación con sus padres.
Causas de variación Las causas de las diferencias entre los individuos incluyen una variedad independiente, el intercambio de genes (cruce y recombinación) durante la reproducción (a través de la meiosis) y varios eventos mutacionales.
Existen al menos tres razones por las cuales existe variación genética entre poblaciones. La selección natural puede conferir una ventaja adaptativa a las personas en un entorno específico si un alelo proporciona una ventaja competitiva. Es probable que los alelos bajo selección ocurran solo en aquellas regiones geográficas donde confieren una ventaja. Un segundo proceso importante es la deriva genética, que es el efecto de cambios aleatorios en el conjunto de genes, en condiciones en las que la mayoría de las mutaciones son neutrales (es decir, no parecen tener ningún efecto selectivo positivo o negativo en el organismo). Finalmente, las poblaciones migrantes pequeñas tienen diferencias estadísticas, llamadas el efecto fundador, de las poblaciones generales donde se originaron; cuando estos migrantes se establecen en nuevas áreas, su población descendiente generalmente difiere de su población de origen: predominan los diferentes genes y es menos genéticamente diversa.
En humanos, la causa principal es deriva genética. Los efectos fundadores seriales y el pequeño tamaño de la población anterior (que aumenta la probabilidad de deriva genética) pueden haber tenido una influencia importante en las diferencias neutrales entre las poblaciones. La segunda causa principal de variación genética se debe al alto grado de neutralidad de la mayoría de las mutaciones. Parece que un número pequeño pero significativo de genes se ha sometido a una selección natural reciente, y estas presiones selectivas a veces son específicas de una región.
Medidas de variación La variación genética entre humanos ocurre en muchas escalas, desde alteraciones graves en el cariotipo humano hasta cambios en un solo nucleótido. Se detectan anomalías cromosómicas en 1 de 160 nacimientos humanos vivos. Además de los trastornos de los cromosomas sexuales, la mayoría de los casos de aneuploidía provocan la muerte del feto en desarrollo (aborto espontáneo); los cromosomas autosómicos adicionales más comunes entre los nacidos vivos son 21, 18 y 13.
La diversidad de nucleótidos es la proporción promedio de nucleótidos que difieren entre dos individuos. A partir de 2004, la diversidad de nucleótidos humanos se estimó en 0.1% a 0.4% de pares de bases. En 2015, el Proyecto 1000 Genomas, que secuenciaba a mil individuos de 26 poblaciones humanas, encontró que:"...un genoma [individual] típico difiere del genoma humano de referencia en 4.1 millones a 5.0 millones de sitios ... que afectan a 20 millones de bases de secuencia" La última cifra corresponde al 0,6% del número total de pares de bases. Casi todos (>99.9%) de estos sitios son pequeñas diferencias, ya sea polimorfismos de un solo nucleótido o breves inserciones o deleciones (indeles) en la secuencia genética, pero las variaciones estructurales representan un mayor número de pares de bases que los SNP y los indeles.
A partir de 2017, la Single Nucleotide Polymorphism Database (DbSNP), que enumera SNP y otras variantes, enumeró 324 millones de variantes encontradas en genomas humanos secuenciados.
Polimorfismos de un solo nucleótido
miniaturadeimagen| 300px|La molécula de ADN 1 difiere de la molécula de ADN 2 en una única ubicación de pares de bases (un polimorfismo C/G por A/T). Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP del inglés Single Nucleotide Polymorphism) es una diferencia en un solo nucleótido entre los miembros de una especie que ocurre en al menos el 1% de la población. Las 2.504 personas caracterizadas por el "Proyecto 1000 Genomas" tenían 84.7 millones de SNP entre ellos. Los SNP son el tipo más común de variación de secuencia, estimado en 1998 para representar el 90% de todas las variantes de secuencia. Otras variaciones de secuencia son intercambios, eliminaciones e inserciones de base única. Los SNP ocurren en promedio cada 100 a 300 bases y, por lo tanto, son la principal fuente de heterogeneidad.
Un SNP funcional, o no sinónimo, es aquel que afecta algún factor, como el empalme de genes o el ARN mensajero, y por lo tanto causa una diferencia fenotípica entre los miembros de la especie. Alrededor del 3% al 5% de los SNP humanos son funcionales (ver Proyecto Internacional HapMap). Los SNP neutros o sinónimos siguen siendo útiles como marcadores genéticos en los estudios de asociación de todo el genoma, debido a su gran número y la herencia estable a lo largo de las generaciones.
Un SNP de codificación es uno que ocurre dentro de un gen. Hay 105 SNP de referencia humana que resultan en codones de parada prematuros en 103 genes. Esto corresponde al 0,5% de los SNP de codificación. Ocurren debido a la duplicación segmentaria en el genoma. Estos SNP resultan en la pérdida de proteínas, sin embargo, todos estos alelos SNP son comunes y no se purifican en la selección negativa.
Variación estructural La variación estructural es la variación en la estructura del cromosoma de un organismo. Las variaciones estructurales, como la variación y las deleciones del número de copias, las inversiones, las inserciones y las duplicaciones, representan mucha más variación genética humana que la diversidad de un solo nucleótido. Esto se concluyó en 2007 del análisis de las secuencias completas diploides de los genomas de dos humanos: Craig Venter y James D. Watson. Esto se sumó a las dos secuencias haploides, que eran amalgamas de secuencias de muchos individuos, publicadas por Human Genome Project y Celera Genomics, respectivamente.
De acuerdo con el Proyecto 1000 Genomas, un humano típico tiene entre 2,100 y 2,500 variaciones estructurales, que incluyen aproximadamente 1,000 deleciones grandes, 160 variantes de número de copias, 915 inserciones Alu, 128 inserciones L1, 51 inserciones SVA, 4 NUMT sy 10 inversiones.
Variación de número de copia
Una variación del número de copias (CNV, del inglés copy-number variation) es una diferencia en el genoma debido a la eliminación o duplicación de grandes regiones de ADN en algunos cromosomas. Se estima que el 0,4% de los genomas de humanos no relacionados difieren con respecto al número de copias. Cuando se incluye la variación del número de copias, la variación genética de humano a humano se estima en al menos 0.5% (99.5% de similitud). Las variaciones del número de copias se heredan, pero también pueden surgir durante el desarrollo.
Se construyó un mapa visual con las regiones con alta variación genómica del conjunto de referencia humano-moderno en relación con un Neandertal de 50k.
Epigenética
La variación epigenética es la variación en las etiquetas químicas que se adhieren al ADN y afectan la forma en que se leen los genes. Las etiquetas, "llamadas marcas epigenéticas, actúan como interruptores que controlan cómo se pueden leer los genes". En algunos alelos, el estado epigenético del ADN y el fenotipo asociado pueden heredarse de generación en generación.
Variabilidad genética
La variabilidad genética es una medida de la tendencia de los genotipos individuales en una población a variar (volverse diferente) entre sí. La variabilidad es diferente de la diversidad genética, que es la cantidad de variación observada en una población particular. La variabilidad de un rasgo es cuánto tiende a variar ese rasgo en respuesta a las influencias ambientales y genéticas.
Clinas
En biología, una clina (también cline) es un continuo de especies, poblaciones, razas, variedades o formas de organismos que exhiben diferencias fenotípicas y/o genéticas graduales en un área geográfica, típicamente como resultado de la heterogeneidad ambiental. En el estudio científico de la variación genética humana, un gen cline puede definirse rigurosamente y someterse a métricas cuantitativas.
Haplogrupos
En el estudio de la evolución molecular, un haplogrupo es un grupo de haplotipos similares que comparten un ancestro común con una mutación de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Los haplogrupos pertenecen a profundos orígenes ancestrales que datan de miles de años.
Los haplogrupos humanos más comúnmente estudiados son los haplogrupos de cromosoma Y (ADN-Y) y los haplogrupos de ADN mitocondrial (ADNmt), que pueden usarse para definir poblaciones genéticas. El ADN-Y se transmite únicamente a lo largo de la línea patrilineal, de padre a hijo, mientras que el ADNmt se transmite por la línea matrilineal, de madre a hija o hijo. El ADN-Y y el ADNmt pueden cambiar por mutación fortuita en cada generación.
Número variable de repeticiones en tándem
Una repetición en tándem de número variable (VNTR) es la variación de la longitud de una repetición en tándem. Una repetición en tándem es la repetición adyacente de una secuencia corta de nucleótidos. Las repeticiones en tándem existen en muchos cromosomas, y su longitud varía entre los individuos. Cada variante actúa como un alelo heredado, por lo que se utilizan para la identificación personal o parental. Su análisis es útil en investigación de genética y biología, análisis forense y huellas de ADN.
Las repeticiones en tándem cortas (aproximadamente 5 pares de bases) se llaman microsatélites, mientras que las más largas se llaman minisatélites.
Historia y distribución geográfica derecha|miniaturadeimagen|400x400px| Mapa de la migración de humanos modernos fuera de África, basado en ADN mitocondrial. Los anillos de colores indican mil años antes del presente.