La neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de von Recklinghausen (también denominada NF-1) es una enfermedad compleja multisistema causada por la mutación de un gen en el cromosoma 17 que es responsable de la producción de la proteína neurofibromina 1 que es necesaria para el normal funcionamiento en muchos tipos de células humanas. La NF-1 causa tumores a lo largo del sistema nervioso que pueden crecer en cualquier parte del cuerpo. La NF-1 es uno de los trastornos genéticos más comunes y se da independientemente de la raza o el sexo de la persona. NF-1 es un trastorno autosómico dominante, lo que significa que la mutación o eliminación de un alelo del gen NF1 es suficiente para el desarrollo de NF-1, aunque la presentación clínica de la enfermedad es muy variable.
NF-1 es una enfermedad del desarrollo producida por mutaciones en la línea germinal en el gen de la neurofibromina, que está involucrado en la vía RAS (es por tanto una rasopatía). Debido a su rareza y al hecho de que el diagnóstico genético se ha utilizado solo en los últimos años, en el pasado el NF-1 se confundió en algunos casos con el Síndrome de Legius, que cursa con síntomas vagamente similares, incluidas las manchas café con leche.
NF-1 es una enfermedad específica de la edad; la mayoría de los signos de NF-1 son visibles después del nacimiento (durante la infancia), pero muchos síntomas de NF-1 aparece a medida que la persona envejece y tiene cambios hormonales. NF-1 se conocía anteriormente como la enfermedad de von Recklinghausen, en honor al investigador Friedrich Daniel von Recklinghausen, quien documentó por primera vez el trastorno.
La gravedad de NF-1 varía ampliamente y se desconocen las causas de que un paciente tenga un caso leve o severo. Incluso dentro de la misma familia (ya que existe un 50% de posibilidades de que un padre transmita la condición a su descendencia), los niveles de gravedad pueden variar enormemente. Sin embargo, el 60% de las personas con NF-1 tienen casos leves, con pocos síntomas que tienen muy poco efecto en su vida cotidiana. El 20% de los pacientes con NF-1 tienen casos moderados, con varios síntomas que tienen poco más que efectos cosméticos. El otro 20% tiene casos graves con varios síntomas que afectan la calidad de vida de la persona. Incluso en este último grupo, los síntomas rara vez ponen en peligro la vida. Epidemiología Teien una prevalencia es de 1/3.000 nacidos vivos. La NF1 se presenta en muchos grupos étnicos y afecta por igual a hombres y mujeres.
Signos y síntomas derecha|miniaturadeimagen|Persona con múltiples neurofibromas pequeños en la piel y una mancha café con leche (parte inferior de la foto, a la derecha). Se ha tomado una biopsia de una de las lesiones. derecha|miniaturadeimagen|Espalda de una anciana con NF-1. miniaturadeimagen|Neurofibromas múltiples (enfermedad de Von Recklinghausen). Los síntomas de la neurofibromatosis tipo 1 son los siguientes. Se han incluido en la medida de lo posible el rango de edad en los que aparecen y sus complicaciones."Neurofibromatosis 1: Current Issues in Diagnosis, Therapy, and Patient Management", by David Viskochil MD PhD, Mountain States Genetic Foundation, Denver 2010 La progresión de la condición es aproximadamente la siguiente:
Los trastornos musculoesqueléticos congénitos pueden o no estar presentes. Se pueden observar afecciones cutáneas en la primera infancia. Pueden surgir pequeños tumores en la retina que finalmente pueden conducir a la ceguera. Además, los nódulos de Lisch pueden crecer en el iris, pero estos son inofensivos. Pueden surgir problemas de aprendizaje en niños en edad preescolar. Los neurofibromas pueden ocurrir y algunas veces pueden causar muchas afecciones neurológicas dependientes y desfiguración cutánea y esquelética. La depresión y la ansiedad social pueden ocurrir como resultado de discapacidades causadas por la afección. Los neurofibromas pueden en el 8-13 % de los casos, la transición al cáncer, que puede ser mortal.
Trastornos musculoesqueléticos Las anomalías musculoesqueléticas que afectan al cráneo incluyen displasia ósea esfenoidal, hidrocefalia congénita y deterioro neurológico asociado. Estas anormalidades no son progresivas y pueden diagnosticarse en el feto o al nacer.
Los trastornos que afectan la columna vertebral incluyen:
Puede haber una anormalidad generalizada de los tejidos blandos en el feto, lo que se conoce como displasia mesodérmica, lo que resulta en un mal desarrollo de las estructuras esqueléticas. La ectasia dural puede conducir al festoneado de los cuerpos vertebrales y la formación de divertículos quísticos de la duramadre, llamados Meningoceles. La escoliosis focal y la cifosis son las manifestaciones esqueléticas más comunes de NF-1, que ocurren en el 20 % de los pacientes afectados. Aproximadamente el 25 % de los pacientes requerirán cirugía correctiva.
Debilidad del músculo esquelético y déficit de control motor Los déficits en la función motora en NF-1 se conocen desde hace mucho tiempo y se han atribuido históricamente a la disfunción nerviosa. En los últimos años, algunos estudios han sugerido que NF-1 se asocia con un problema primario en la función muscular (miopatía).
Los hallazgos clínicos en personas con NF-1 incluyen: Tamaño reducido del músculo esquelético. Capacidad de realizar ejercicio reducida. Debilidad muscular (el estudio más reciente informa de una reducción de entre 30 % y el 50 % de la fuerza muscular en las extremidades superiores e inferiores en niños con NF-1 en comparación con los controles).
Los estudios en ratones genéticamente modificados han confirmado hasta ahora que el gen NF1 es vital para el desarrollo muscular y el metabolismo normal. La desactivación del gen NF1 en el músculo da como resultado un metabolismo lipídico disregulado y debilidad muscular.
NF-1 es una enfermedad de la familia de las rasopatías, que incluyen el síndrome de Costello, el síndrome de Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo. Las rasopatías también se presentan con debilidad del músculo esquelético. Es probable que la función muscular alterada en estos trastornos esté relacionada con la señalización alterada de las vías Ras y MAPK; sin embargo, los mecanismos moleculares precisos siguen siendo desconocidos.
Huesos faciales y extremidades
Este tipo de neurofibromatosis puede producir que un hueso largo con tendencia a fracturarse y no curar, lo que resulta en una seudoartrosis. El hueso que se ve afectado más comúnmente es la tibia, lo que causa seudoartrosis congénita de la tibia y ocurre en entre el 2 % al 4 % de las personas con NF-1. El tratamiento incluye la amputación o corrección de extremidades mediante el método Ilizarov como técnica de preservación de las extremidades. Malformación de los huesos faciales o de las cuencas de los ojos (defectos de la sutura lambdoidea y displasia esfenoidal). Sobrecrecimiento unilateral de una extremidad. Cuando un neurofibroma plexiforme se manifiesta en una pierna o brazo, causará un aumento de la circulación sanguínea colateral y, por lo tanto, puede acelerar el crecimiento de la extremidad. Esto puede causar una considerable diferencia de longitud entre las extremidades izquierda y derecha. Para igualar la diferencia durante la infancia, hay una cirugía ortopédica llamada epifisiodesis, donde se detiene el crecimiento en la placa epifisaria. Se puede realizar en un lado del hueso para ayudar a corregir una deformidad angular, o en ambos lados para detener el crecimiento de ese hueso por completo. La cirugía también debe planificarse cuidadosamente con respecto al tiempo, ya que no es reversible. El objetivo es que las extremidades tengan una longitud casi igual al final del crecimiento.
Trastornos en la piel
Las lesiones planas pigmentadas de la piel llamadas manchas café con leche, son lesiones hiperpigmentadas que pueden variar en color de marrón claro a marrón oscuro; Los bordes pueden ser lisos o irregulares. Estas manchas pueden crecer desde el nacimiento y continuar creciendo a lo largo de la vida de las personas. Pueden aumentar de tamaño y número durante la pubertad y durante los embarazos. Pecas en las axilas o región inguinal . Neurofibroma dérmico, que se manifiesta como protuberancias gomosas firmes o únicas de varios tamaños en la piel de una persona. La edad de inicio es la pubertad. Progresivo en número y tamaño. No es maligno. Se puede tratar con láser de CO2 o mediante la extracción quirúrgica.Piersall, Linda, David H. Gutmann, & Rosalie Ferner. Living with Neurofibromatosis Type 1: A Guide for Adults. New York, NY: The National Neurofibromatosis Foundation, Inc. Print.
Trastornos en el globo ocular
miniaturadeimagen|Imagen de un libro de 1883 Nódulos de Lisch en el iris. Los gliomas ópticos a lo largo de uno o ambos nervios ópticos o en el quiasma. Pueden causar abultamiento de los ojos, movimiento ocular involuntario, entrecerrar los ojos y / o pérdida de la visión. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación y corticoesteroides o quimioterapia (en niños).
Trastorno del desarrollo neuroconductual La complicación más común en pacientes con NF-1 es la discapacidad cognitiva y de aprendizaje. Se ha demostrado que estos problemas cognitivos están presentes en aproximadamente el 90 % de los niños con NF-1 y tienen efectos significativos en su escolarización y vida cotidiana. Se ha demostrado que estos problemas cognitivos son estables en la edad adulta y no empeoran a diferencia de algunos de los otros síntomas físicos de NF-1. Los problemas cognitivos más comunes son con la percepción, el funcionamiento ejecutivo y la atención. Los trastornos incluyen:
Se ha demostrado que el autismo está presente en aproximadamente entre el 10% al 40% de los pacientes con NF-1. Se ha demostrado que el trastorno por déficit de atención con hiperactividad está presente en aproximadamente el 38 % de los niños con NF-1. También se han identificado retrasos en el habla y el lenguaje en aproximadamente el 68 % de los niños en edad preescolar con NF1. Los déficits motores son comunes. Los déficits motores debido a NF-1 probablemente no sean de origen cerebelosos. Déficit espacial. La lovastatina, normalmente utilizada para tratar la hipercolesterolemia, se encuentra actualmente en la fase uno del ensayo clínico para el tratamiento de este déficit. Se ha demostrado que este medicamento es efectivo en ratones. La simvastatina, un medicamento similar a la lovastatina, no mostró beneficio en la función cognitiva o el comportamiento en dos ensayos controlados aleatorios en niños con NF1.
Trastornos del sistema nervioso Los trastornos neurológicos primarios en NF-1 implican al sistema nervioso periférico, y secundariamente del sistema nervioso central. La schwannomatosis es una condición rara definida por la presencia de múltiples tumores benignos de nervios que con frecuencia son muy dolorosos. Además del dolor, la debilidad es un problema común. Los síntomas generalmente comienzan a temprana edad o a mediana edad.
Sistema nervioso periférico Neurofibroma Un neurofibroma es una lesión del sistema nervioso periférico. Su linaje celular es incierto y puede derivar de células de Schwann, otras líneas celulares perineurales o fibroblastos. Los neurofibromas pueden surgir esporádicamente o en asociación con NF-1. Un neurofibroma puede surgir en cualquier punto a lo largo de un nervio periférico. Se han estudiado varios medicamentos para tratar esta afección.
Las condiciones de neurofibroma son progresivas e incluyen: