Las deficiencias del complemento son tipos de inmunodeficiencia primaria. Están causadas por ausencia o mal funcionamiento de alguna de las proteínas del sistema del complemento.
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa mayoritariamente innato, aunque puede interaccionar con inmunoglobulinas, parte de la respuesta adaptativa; se activa en el momento de entrada de un antígeno en el organismo. Tiene efectos muy fuertes de lisis, inflamación y fagocitosis por opsonización, por lo que está muy regulado.
Debido a las redundancias del sistema inmunitario, muchas de estas inmunodeficiencias nunca son diagnosticadas, con algunos estudios estimando menos de un 10%. Hipocomplementemia es un término usado para referir de forma general estos niveles de factores del complemento.
Signos y síntomas En general, los síntomas característicos de estas inmunodeficiencias son: Infecciones recurrentes Enfermedades autoinmunes Glomerulonefritis Problemas de articulaciones Angioedema Dermatomiosis Vasculitis Púrpura anafiláctica Complicaciones La vacunación contra microorganismos encapsulados (v.g. Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae) es crucial para prevenir infecciones. Causas La causa principal de estas inmunodeficiencias es genética, aunque en un porcentaje de casos es adquirible después de una infección. Son, generalmente de herencia autosómica recesiva (como excepciones, la ausencia de properdina puede estar ligada al sexo, y algunos déficits del C1 inhibidor son de herencia autosómica dominante). Hereditarias Deficiencia de properdina, ligado al cromosoma X causa también una mayor susceptibilidad a infecciones por N. meningitidis. Deficiencia de C1-inhibidor causa el llamado angioedema hereditario, que cursa con C4 bajo y C1 normal. Adquiridas Puede ocurrir en casos de infecciones óseas (osteomielitis), infecciones del endocardio (endocarditis). El lupus eritematoso sistémico está asociado a niveles bajos de C3 y C4. Etiología inmunodeficiencias del sistema del complemento En el sistema del complemento pueden fallar múltiples proteínas, tanto de la vía clásica, como de la vía de las lectinas, alternativa o terminal, al igual que pueden fallar los receptores o los reguladores de este sistema.
Vía Clásica HERENCIA
CROMOSOMAFUNCIÓN ALTERADADIAGNÓSTICOENFERMEDADES ASOCIADASOTRASC1qAR,
Cromosoma 1Activación del complemento, opsonización, quimiotaxis, eliminación de células apoptóticas.CH50 y C1 funcional disminuido
AP50 normalLupus eritematoso sistémico (LES), rash cutáneo, glomérulonefritis, infecciones por piógenos.Edad prepuberal. Muy rara. C1r
C1sAR
Cromosoma 12OpsonizaciónCH50 y C1 funcional disminuido
AP50 normalLES, infecciones bactericidas, glomerulonefritis, procesos autoinmunes complejosMuy raraC2AR
Cromosoma 6Opsonización, quimiotaxis, Vía Alternativa intacta pero más lentaCH50 bajo
AP50 normalLES, infecciones por bacterias encapsuladas, artritis, glomerulonefritis, eritema malar, rash discoide, vasculitis, afectación SNCInfancia. La 2ª más frecuente. Muerte por Ateroesclerosis prematura o infección.C3AR
Cromosoma 19Todas las víasAlteración genética o disminución del mRNA sin mutación
CH50 y AP50 muy bajo, 0. Neumonía, meningitis, osteomielitis producida por Neumococo, Neisseria, InfluenzaeAparece en la infancia. C4AR
Cromosoma 6Vía alternativa más lenta y efectos del complemento disminuidosCH50 bajo
AP50 normalLES, Nefropatía, púrpura de Henoch Schönlein, hepatitis crónica, esclerodermia, panencefalitis, y diabetes mellitus tipo 1
C4a: LES
C4b: bacteriemiaAparición temprana Tabla 1 - Enfermedades por deficiencia de componentes de la vía clásica. Capacidad hemolítica de la vía clásica.
Capacidad hemolítica de la vía alternativa.
C2: Hay 5 mutaciones responsables de disminución de la eficiencia y respuesta del sistema inmune. Una de las más comunes elimina 28 nucleótidos de DNA. Al estar afectado el gen, no se puede formar la convertasa de C3 y, al final, enlentece el sistema. C3: Se han encontrado 17 mutaciones distintas que causan problemas en C3.
Vía de las lectinas HERENCIA Y CROMOSOMAFUNCIÓN ALTERADAENFERMEDADES ASOCIADASFICOLINAAR
Cromosoma 1Ausencia de activación por ficolinaInfecciones respiratoriasMBLA CODOMINANTE
Cromosoma 10Ausencia de activación por manosaNiños: Infecciones cutáneas, gastroenteritis, meningitis, Adultos: infecciones por bacterias encapsuladas.
LES
Infecciones por NeisseriaMASP1ARActivación deficiente de la vía de las lectinas, migración celularInfecciones
Síndrome 3MC (Síndrome óculo-esquelético-abdominal)MASP2AR
Cromosoma 1Activación deficiente de la vía de las lectinasInfecciones piógenas, enfermedad inflamatoria pulmonar, autoinmunidad Tabla 2 - Enfermedades por deficiencia de fragmentos de la vía de las lectinas.
Vía alternativa HERENCIA Y
CROMOSOMAFUNCIÓN ALTERADADIAGNÓSTICOENFERMEDADES ASOCIADASFACTOR BAR Cromosoma 6Activación de la vía alternativaCH50 normal
AP50 próximo a 0Síndrome urémico hemolítico atípicoFACTOR DAR
Cromosoma 19Activación de la vía alternativa, opsonización CH50 normal
AP50 próximo a 0Infecciones por Neisseria, E. Coli, neumococo y sinopulmonares, meningitis.PROPERDINA
(FACTOR P)Ligado a XActivación de la vía alternativaCH50 normal
AP50 bajoLES
Infecciones por meningococo. Otitis media y neumonía Tabla 3 - Enfermedades asociadas a deficiencias de factores de la vía alternativa.
Vía terminal HERENCIA Y
CROMOSOMAFUNCIÓN ALTERADADIAGNÓSTICOENFERMEDADES ASOCIADASC5
C6
C7
C8
C9AR
Cromosoma 5
(C6, C7, C9)
Cromosoma 9 (C5, C8)Formación del MACCH50, AP50 bajo, próximo a 0Infecciones por Neisseria Meningitis y Gonorrhoeae Tabla 4 - Enfermedades asociadas a los factores de la vía lítica. Aclaración: No se han dado casos de un déficit completo de los factores, pero sí de cada uno de ellos por separado. Al tener la misma vía de acción, alteran la misma función, y, por tanto, tienen las mismas enfermedades asociadas,
Reguladores HERENCIA Y CROMOSOMAFUNCION AFECTADADIAGNOSTICOENFERMEDADESFACTOR HAR
Cromosoma 1Activación de C3bBbC3, CH50, AP50 bajoInfecciones por Neisseria, infecciones piógenas, Síndrome urémico hemolítico, preeclampsia, glomerulonefritisFACTOR IAR
Cromosoma 4Opsonización, quimiotaxis, actividad bactericida. Activación espontánea de la vía alternativa con consumo de C3C3, CH50, AP50 bajoInfecciones por Neisseria, Síndrome urémico hemolítico, preeclampsia, glomerulonefritisC1
INHIBIDORHereditario (AD) o adquirido
Cromosoma 11Activación de complemento y consumo de C4/C2. Activación de sistema de contacto con generación de bradicinina de alto peso molecularMutación en SERPING 1.
2–10:100,000Angioedema hereditarioCD46/MCPAD
Cromosoma 1Vía alternativa, unión de C3bMutación en CD46Síndrome urémico hemolítico, infecciones, preclamsiaCD55/DAFNo hay estudios
Cromosoma 21Unión de la convertasa C3Mutación en CD55Trombosis angiopáticaCD59 (PROTECTINA)ARLisis de eritrocitosMutación en CD59Anemia hemolítica, polineuropatía Tabla 5 - Enfermedades asociadas a déficit de reguladores. Elaboración propia a partir de varias fuentes.
Receptores HERENCIA Y CROMOSOMAFUNCION AFECTADAENFERMEDADESCR3AR
Cromosoma 21 y 16Adherencia, quimiotaxis, endocitosis, citotoxicidad T/NKRetraso en caída del cordón, úlceras en piel, periodontitis, leucocitosisCR1AdquiridaAclaramiento de InmunocomplejosEnfermedad medida por inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo)CR2 (CD21)ARActivación de Linfocitos BDiarrea crónica, Infección de vías respiratorias, EsplenomegaliaC5aRNo se han hecho estudiosRespuesta inflamatoria y presentación antigénica Tabla 6 - Enfermedades asociadas a receptores del complemento. Elaboración propia a partir de varias fuentes
Tratamiento de la deficiencia del complemento El tratamiento del angioedema hereditario debe permitir un control de los episodios e incrementar los niveles/función de C1-INH. En ausencia de enfermedad asociada, los tratamientos empleados para las formas hereditarias de angioedema pueden ser beneficiosos. Tres tipos de tratamiento: Profilaxis a largo plazo de las crisis de AE, dolor abdominal y edema de laringe y glotis; profilaxis del edema de laringe previo a cirugía electiva, a corto plazo; y tratamiento de los ataques agudos de edema de laringe, abdominal y cutáneo.
Sintomático: Ataques agudos laríngeos, abdominales y cutáneos moderados o severos. Concentrado plasmático de C1 inhibidor intravenoso o acetato de icatibant 30mg subcutáneo (no debe utilizarse en pacientes con cardiopatía isquémica activa o ictus isquémico en las 2 semanas previas), y si no remite administrar a la hora una dosis extra del concentrado (Berinert o Cinryze). Se aconseja que el tratamiento sea lo más precoz posible y en caso de no disponibilidad de estos productos es posible emplear ácido tranexámico (un antifibrinolítico que mejora la coagulación sanguínea y se usa para evitar el sangrado abundante en la regla) intravenoso o plasma fresco congelado, mucho menos eficaz. Preventivo (profilaxis): o A largo plazo: Andrógenos atenuados (Danazol o Estanozolol) o ácido tranexámico. La dosis es personal. En casos graves sin respuesta a estos medicamentos, puede utilizarse concentrado plasmático de C1 inhibidor intravenoso de forma regular (Cinryze dos veces por semana y ajustando el intervalo según la respuesta). o A corto plazo: En caso de precisar prodecidimientos médicos o quirúrgicos que impliquen traumatismo en región cervicofacial con riesgo de edema larígeno: intervenciones odontológicas, maxilofaciales, amigdalectomía, broncoscopia y cirugías que requieran intubación. Aumentar la dosis de Danazol o Estanozol desde 6 días antes y hasta 3 días después o administrar el concentrado plasmático de C1 inhibidor entre 1 y 6 horas antes del procedimiento. Nuevas terapias: En la actualidad, importantes firmas biofarmacéuticas, mediante tecnología transgénica, están desarrollando nuevos productos para tratar esta enfermedad: o C1 inhibidor recombinante: la primera fase de los ensayos clínicos ya está finalizada y las dos últimas fases concluirán en el 2003. o DX88: proteína recombinante, inhibidora de la calicreína. Con ello, se evitaría la producción de bradiquinina, un vasodilatador considerado como el principal mediador de los ataques. El ensayo se encuentra actualmente en fase II. o Icatibant: compuesto sintético que actúa como un potente antagonista de los receptores B2 de la bradiquinina; virtualmente es tan afín a los receptores como la propia bradiquinina.
El tratamiento del AEH hereditario sin deficiencia del inhibidor de C1 esterasa (antiguamente AEH tipo III) es más difícil, ya que no existe ningún fármaco comercializado. En cuanto a los ataques agudos, existen casos aislados tratados con concentrado plasmático de C1 inhibidor o acetato de icatibant.
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