Reacción de Stille

La reacción de Stille es una reacción química de acoplamiento de un compuesto nucleofílico organoestánnico (también conocido como organostannanos) con halogenuros de alquilo electrofílicos (también se pueden utilizar ésteres de ácidos alquilsulfónicos). La reacción de Stille es una de las muchas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio ampliamente utilizada en síntesis orgánica.Hartwig, J. F. Organotransition Metal Chemistry, from Bonding to Catalysis; University Science Books: New York, 2010. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524. (Review)Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Org. React. 1998, 50, 1–652. ()

: sp^2 hybridized C (allyl, alkenyl, or aryl). : halides (Cl, Br, I), pseudohalides (, OPO(OR)2)

El grupo R1 unido al trialquilestannano normalmente se hibrida con sp2, incluidos los grupos vinilo y arilo.

Estos organostannanos también son estables tanto al aire como a la humedad, y muchos de estos reactivos están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de los antecedentes de la literatura. Sin embargo, estos reactivos de estaño tienden a ser altamente tóxicos. X es típicamente un haluro, como Cl, Br o I, pero también se pueden usar pseudohaluros como triflatos y sulfonatos y fosfatos. Se han publicado varias reseñas.Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p. 97 (1993); Vol. 68, p. 116 (1990). (Article)Stille, J. K.; Echavarren, A. M.; Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.553 (1998); Vol. 71, p.97 (1993). (Article)Kurti, L.; Czako, B. ‘‘Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Burlington, 2005.Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524. (Review)Mitchell, T. N. J. Organomet. Chem., 1986, 304, 1-16.Mitchell, T. N. Synthesis, 1992, 803-815. ()Farina, V. Pure Appl. Chem., 1996, 68, 73–78. ().Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. ‘‘The Stille Reaction; Wiley: Online, 2004. ().Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4704–4734.()Pattenden, G.; Sinclair, D. J. J.Organomet. Chem., 2002, 653, 261-268.Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem., 2002, 19, 10-16.Pierre Genet, J.; Savignac, M. J. Organomet. Chem., 1999, 576, 305-317.Cordova, C.; Bartolomé, C.; Martínez-Ilarduya, J.M..; Espinet, P. ACS Catal., 2015, 5, 3040–3053.().

Historia El primer ejemplo de un acoplamiento catalizado por paladio de haluros de arilo con reactivos de organoestaño fue informado por Colin Eaborn en 1976. Esta reacción produjo del 7% al 53% de producto diarílico. Este proceso se expandió al acoplamiento de cloruros de acilo con reactivos de alquil-estaño en 1977 por Toshihiko Migita, produciendo 53% a 87% de producto de cetona.Azarian, D.; Dua, S. S.; Eaborn, C.; Walton, D. R. M. J. Organomet. Chem., 1976, 117, C55-C57. ()Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett., 1977, 6, 1423-1424. () centro|659x659px|Primeras reacciones de organotin reactivos En 1977, Migita publicó más trabajos sobre el acoplamiento de reactivos de alil-estaño con haluros de arilo (C) y acilo (D). La mayor capacidad de los grupos alilo para migrar al catalizador de paladio permitió que las reacciones se realizaran a temperaturas más bajas. Los rendimientos para haluros de arilo oscilaron entre 4% y 100%, y para haluros de acilo entre 27% y 86%. Como reflejo de las primeras contribuciones de Migita y Kosugi, la reacción de Stille a veces se llama acoplamiento de Migita-Kosugi-Stille.Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shikizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett., 1977, 6, 301-302. ()Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. J. Organomet. Chem., 1977, 129, C36-C38. ()Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shikizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett., 1977, 6, 301-302. ()Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. J. Organomet. Chem., 1977, 129, C36-C38. () centro|571x571px|Primeras reacciones de organotin reactivos Posteriormente, Stille informó el acoplamiento de una variedad de reactivos de alquil estaño en 1978 con numerosos haluros de arilo y acilo en condiciones de reacción moderadas con rendimientos mucho mejores (76% -99%). Stille continuó su trabajo en la década de 1980 sobre la síntesis de una multitud de cetonas utilizando este proceso amplio y suave y aclaró un mecanismo para esta transformación.Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shikizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett., 1977, 6, 301-302. ()Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636-3638. ()Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 4992-4998. ()Milstein, D.; Stille, J. K. J. Org. Chem., 1979, 44, 1613-1618. () centro|618x618px|Primeras reacciones de organotin reactivos A mediados de la década de 1980, se habían publicado más de 65 artículos sobre el tema de las reacciones de acoplamiento que involucran estaño, continuando explorando el alcance del sustrato de esta reacción. Si bien la investigación inicial en el campo se centró en el acoplamiento de grupos alquilo, la mayoría del trabajo futuro involucró el acoplamiento mucho más sintéticamente útil de organostananos de vinilo, alquenilo, arilo y alilo a los haluros. Debido a la estabilidad de estos reactivos de organoestaño al aire y su facilidad de síntesis, la reacción de Stille se hizo común en la síntesis orgánica.Mitchell, T. N. Synthesis, 1992, 803-815. ()

Mecanismo El mecanismo de la reacción de Stille ha sido ampliamente estudiado. El ciclo catalítico implica una adición oxidativa de un haluro o pseudohaluro (2) a un catalizador de paladio (1), transmetalación de 3 con un reactivo de organoestaño (4) y eliminación reductora de 5 para producir el producto acoplado (7) y el paladio regenerado catalizador (1).Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4704–4734.()Casado, A. L.; Espinet, P.; Gallego, A. M. J. Am, Chem. Soc., 2000, 122, 11771-11782. ()Crabtree, R. H. The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 5th ed.; Wiley: New York, 2009. centro|437x437px|Ciclo catalítico del Stille Reacción Sin embargo, el mecanismo detallado del acoplamiento Stille es extremadamente complejo y puede ocurrir a través de numerosas vías de reacción. Al igual que otras reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, se cree que el catalizador de paladio activo es un complejo Pd (0) de 14 electrones, que puede generarse de varias maneras. El uso de una fuente de Pd (0) de 18 o 16 electrones Pd (PPh3)4, Pd (dba)2 puede sufrir disociación de ligando para formar las especies activas. En segundo lugar, se pueden agregar fosfinas al paladio sin ligando (0). Finalmente, como se muestra en la imagen, la reducción de una fuente de Pd (II) (8) (Pd (OAc)2, PdCl2 (MeCN)2, PdCl2 (PPh3)2, BnPdCl (PPh3)2, etc.) mediante la adición de ligandos de fosfina u organoestaño reactivos también es común.Kurti, L.; Czako, B. ‘‘Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Burlington, 2005.

Adición Oxidativa Se propone la adición oxidativa al complejo Pd (0) de 14 electrones. Este proceso da una especie de Pd (II) de 16 electrones. Se ha sugerido que los ligandos aniónicos, como OAc, aceleran este paso mediante la formación de [Pd (OAc) (PR3) n] -, haciendo que la especie de paladio sea más nucleófila. En algunos casos, especialmente cuando se usa un organohaluro hibridado sp3, tiende a prevalecer un mecanismo de tipo SN2, aunque esto no se ve tan comúnmente en la literatura. Sin embargo, a pesar de que normalmente se forma un intermediario cis después de una adición oxidativa concertada, este producto está en equilibrio rápido con su isómero trans.Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4704–4734.()Perez-Temprano, M. H.; Gallego, A. M.; Casares, J. A.; Espinet, P. Organometallics, 2011, 30, 611-617. ().Minniti, D. Inorg. Chem, 1994, 33, 2631-2634.().Casado, A. L.; Espinet, P. Organometallics, 1998, 17, 954-959. (). centro|273x273px|Cis/Trans Isomerization Se cree que la transmetalación del intermediario trans del paso de adición oxidativa se realiza a través de una variedad de mecanismos dependiendo de los sustratos y las condiciones. El tipo más común de transmetalación para el acoplamiento de Stille implica un mecanismo asociativo. Esta vía implica que el organostanano, normalmente un átomo de estaño unido a un grupo alilo, alquenilo o arilo, puede coordinarse con el paladio a través de uno de estos dobles enlaces. Esto produce una especie pentavalente fugaz de 18 electrones, que luego puede sufrir desprendimiento de ligando para formar un complejo plano plano nuevamente. A pesar de que el organostanano se coordina con el paladio a través del grupo R2, R2 debe transferirse formalmente al paladio (el enlace R2-Sn debe romperse), y el grupo X debe salir con el estaño, completando la transmetalación. Se cree que esto ocurre a través de dos mecanismos.Garcia-Melchor, M.; Braga, A. A. C.; Lledos, A.; Ujaque, G.; Maseras, F. Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2626-2634. ()

Primero, cuando el organostanano se agrega inicialmente al complejo de metales trans, el grupo X puede coordinarse con el estaño, además del paladio, produciendo un estado de transición cíclico. La descomposición de este aducto da como resultado la pérdida de R3Sn-X y un complejo de paladio trivalente con R1 y R2 presente en una relación cis. Otro mecanismo comúnmente visto implica la misma adición inicial del organostanano al complejo de paladio trans como se vio anteriormente; sin embargo, en este caso, el grupo X no se coordina con el estaño, produciendo un estado de transición abierto. Después de que el carbono α en relación con el estaño ataque al paladio, el complejo de estaño se irá con una carga neta positiva. En el siguiente esquema, tenga en cuenta que el doble enlace que se coordina con estaño denota R2, por lo que cualquier grupo alquenilo, alilo o arilo. Además, el grupo X puede disociarse en cualquier momento durante el mecanismo y unirse al complejo Sn+ al final. Los cálculos de la teoría funcional de la densidad predicen que un mecanismo abierto prevalecerá si los 2 ligandos permanecen unidos al paladio y el grupo X se va, mientras que el mecanismo cíclico es más probable si un ligando se disocia antes de la transmetalación. Por lo tanto, los buenos grupos salientes como los triflatos en solventes polares favorecen al primero, mientras que los ligandos de fosfina voluminosos favorecerán al segundo.Garcia-Melchor, M.; Braga, A. A. C.; Lledos, A.; Ujaque, G.; Maseras, F. Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2626-2634. () centro|596x596px|Los dos mecanismos, cyclic y abiertos, de transmetallation en el Stille reacción Una vía menos común para la transmetalación es a través de un mecanismo disociativo o asistido por solvente. Aquí, un ligando de la especie de paladio tetravalente se disocia, y un disolvente de coordinación puede agregarse al paladio. Cuando el disolvente se desprende, para formar un intermedio trivalente de 14 electrones, el organostanano puede agregarse al paladio, experimentando un proceso de tipo abierto o cíclico como el anterior..Garcia-Melchor, M.; Braga, A. A. C.; Lledos, A.; Ujaque, G.; Maseras, F. Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2626-2634. ()

Paso de eliminación reductiva Para que R1-R2 se elimine reductivamente, estos grupos deben ocupar sitios de coordinación cis mutuamente. Por lo tanto, cualquier transducto debe isomerizarse en el intermedio cis o el acoplamiento se frustrará. Existe una variedad de mecanismos para la eliminación reductiva y estos generalmente se consideran concertados.Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4704–4734.()Gillie, A.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 4933-4941. ().Brown, J. M.; Cooley, N. A. Chem. Rev., 1988, 88, 1031-1046. ().