El mimetismo molecular se define como la posibilidad teórica de que las similitudes de secuencia entre péptidos extraños y propios son suficientes para dar como resultado la activación cruzada de células T o B autorreactivas por péptidos derivados de patógenos. A pesar de la prevalencia de varias secuencias de péptidos que pueden ser tanto de naturaleza extraña como propia, un solo anticuerpo o TCR (receptor de células T) puede ser activado por solo unos pocos residuos cruciales, lo que enfatiza la importancia de la homología estructural en la teoría del mimetismo molecular. Tras la activación de los linfocitos B o T, se cree que estos linfocitos T o B específicos "imitadores de péptidos" pueden reaccionar de forma cruzada con autoepítopos, lo que conduce a patología tisular (autoinmunidad). El mimetismo molecular es un fenómeno que se ha descubierto como una de las varias formas en que se puede evocar la autoinmunidad. Un evento de imitación molecular es, sin embargo, más que un epifenómeno a pesar de su baja probabilidad estadística de ocurrir y estos eventos tienen serias implicaciones en la aparición de muchos trastornos autoinmunes humanos.
En la última década, el estudio del sistema de autoinmunidad, la imposibilidad de reconocer los antígenos propios como "propios", ha crecido enormemente. Muchos investigadores piensan que la autoinmunidad es el resultado de una pérdida de tolerancia inmunológica, la capacidad de un individuo para discriminar entre sí mismo y lo no propio, aunque otros están empezando a pensar que muchas enfermedades autoinmunes se deben a mutaciones que gobiernan la muerte celular programada o a productos ambientales que dañan los tejidos diana, provocando así una liberación de señales de alarma inmunoestimulantes. El crecimiento en el campo de la autoinmunidad ha dado como resultado un diagnóstico cada vez más frecuente de enfermedades autoinmunes. En consecuencia, datos recientes muestran que las enfermedades autoinmunes afectan aproximadamente a 1 de cada 31 personas dentro de la población general. El crecimiento también ha llevado a una mayor caracterización de qué es la autoinmunidad y cómo se puede estudiar y tratar. Con una mayor cantidad de investigación, ha habido un tremendo crecimiento en el estudio de las diferentes formas en que puede ocurrir la autoinmunidad, una de las cuales es el mimetismo molecular. El mecanismo por el cual los patógenos han evolucionado, u obtenido por casualidad, secuencias de aminoácidos similares o la estructura cristalina tridimensional homóloga de los epítopos inmunodominantes sigue siendo un misterio.
Términos relacionados
Mimetismo apoptótico viral, definido por la exposición de fosfatidilserina, un marcador de apoptosis, en la superficie del patógeno, en el caso de la apoptosis, la superficie de la célula muerta que se utiliza para obtener acceso viral al interior de las células inmunes.
Tolerancia inmunológica La tolerancia es una propiedad fundamental del sistema inmunológico. La tolerancia implica la no auto-discriminación, que es la capacidad del sistema inmunológico normal para reconocer y responder a antígenos extraños, pero no a los propios antígenos. La autoinmunidad se evoca cuando se rompe esta tolerancia al autoantígeno. La tolerancia dentro de un individuo normalmente se evoca como feto. Esto se conoce como tolerancia materno-fetal donde las células B que expresan receptores específicos para un antígeno particular ingresan a la circulación del feto en desarrollo a través de la placenta.
Después de que las células pre-B abandonan la médula ósea donde se sintetizan, se mueven a la médula ósea donde ocurre la maduración de las células B. Es aquí donde surge la primera ola de tolerancia de las células B. Dentro de la médula ósea, las células pre-B encontrarán varios antígenos propios y extraños presentes en el timo que ingresan al timo desde sitios periféricos a través del sistema circulatorio. Dentro del timo, las células pre-T se someten a un proceso de selección en el que deben seleccionarse positivamente y evitar la selección negativa. Las células B que se unen con baja avidez a los receptores del MHC propio se seleccionan positivamente para la maduración, aquellas que no mueren por apoptosis. Las células que sobreviven a la selección positiva, pero que se unen fuertemente a los autoantígenos, se seleccionan negativamente también por inducción activa de apoptosis. Esta selección negativa se conoce como deleción clonal, uno de los mecanismos de tolerancia de las células B. Aproximadamente el 99 por ciento de las células pre-B dentro del timo se seleccionan negativamente. Solo aproximadamente el 1 por ciento se selecciona positivamente para el vencimiento.
Sin embargo, solo existe un repertorio limitado de antígenos que las células B pueden encontrar dentro del timo. Entonces, la tolerancia de las células B debe ocurrir dentro de la periferia después de la inducción de la tolerancia de las células B dentro del timo, ya que puede encontrarse un grupo más diverso de antígenos en los tejidos periféricos. Este mismo mecanismo de selección positiva y negativa, pero en tejidos periféricos, se conoce como anergia clonal. El mecanismo de la anergia clonal es importante para mantener la tolerancia a muchos antígenos autólogos. La supresión activa es el otro mecanismo conocido de tolerancia de las células T. La supresión activa implica la inyección de grandes cantidades de antígeno extraño en ausencia de un adyuvante que conduce a un estado de falta de respuesta. Este estado que no responde se transfiere luego a un receptor ingenuo del donante inyectado para inducir un estado de tolerancia dentro del receptor.
La tolerancia también se produce en las células T. También hay varios procesos que conducen a la tolerancia de las células B. Al igual que en las células T, la deleción clonal y la anergia clonal pueden eliminar físicamente los clones de células B autorreactivos. La edición del receptor es otro mecanismo para la tolerancia de las células B. Esto implica la reactivación o el mantenimiento de la recombinación V(D)J en la célula, lo que conduce a la expresión de la nueva especificidad del receptor a través de reordenamientos de genes de la región V que crearán variaciones en las cadenas de inmunoglobulina (Ig) pesadas y ligeras.
Autoinmunidad Por tanto, la autoinmunidad puede definirse simplemente como excepciones a las "reglas" de tolerancia. Al hacer esto, se genera una respuesta inmune contra el tejido propio y las células. Muchos saben que estos mecanismos son intrínsecos. Sin embargo, existen mecanismos patogénicos para la generación de enfermedades autoinmunes. Los patógenos pueden inducir autoinmunidad mediante la activación policlonal de células B o T, o una mayor expresión de moléculas de clase I o II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Hay varias formas en que un patógeno puede provocar una respuesta autoinmune. Un patógeno puede contener una proteína que actúa como mitógeno para estimular la división celular, lo que provoca que se produzcan más clones de células B o T. De forma similar, una proteína patógena puede actuar como superantígeno que provoca una rápida activación policlonal de las células B o T. Los patógenos también pueden provocar la liberación de citocinas que provocan la activación de las células B o T, o pueden alterar la función de los macrófagos. Por último, los patógenos también pueden exponer a las células B o T a determinantes crípticos, que son determinantes de autoantígeno que no se han procesado y presentado lo suficiente como para tolerar las células T en desarrollo en el timo y se presentan en la periferia donde se produce la infección.
El mimetismo molecular se ha caracterizado tan recientemente como en la década de 1970 como otro mecanismo por el cual un patógeno puede generar autoinmunidad. El mimetismo molecular se define como estructuras similares compartidas por moléculas de genes diferentes o por sus productos proteicos. La secuencia lineal de aminoácidos o el ajuste conformacional del epítopo inmunodominante pueden compartirse entre el patógeno y el huésped. Esto también se conoce como "reactividad cruzada" entre el autoantígeno del huésped y los epítopos inmunodominantes del patógeno. Luego se genera una respuesta autoinmune contra el epítopo. Debido a una homología de secuencia similar en el epítopo entre el patógeno y el hospedador, las células y tejidos del hospedador asociados con la proteína se destruyen como resultado de la respuesta autoinmune.
Probabilidad de eventos de mimetismo El requisito previo para que se produzca el mimetismo molecular es, por tanto, compartir el epítopo inmunodominante entre el patógeno y la secuencia propia inmunodominante que es generada por una célula o tejido. Sin embargo, debido a la variación de aminoácidos entre diferentes proteínas, el mimetismo molecular no debería ocurrir desde el punto de vista de la probabilidad. Suponiendo que se utilizan de cinco a seis residuos de aminoácidos para inducir una respuesta de anticuerpo monoclonal, la probabilidad de que aparezcan 20 aminoácidos en seis residuos idénticos entre dos proteínas es de 1 en 206 o 1 en 64 000 000. Sin embargo, se ha demostrado y documentado evidencia de muchos eventos de mimetismo molecular.
Para determinar qué epítopos se comparten entre el patógeno y el propio, se utilizan grandes bases de datos de proteínas. La base de datos de proteínas más grande del mundo, conocida como la base de datos UniProt (anteriormente SwissProt), ha mostrado informes de mimetismo molecular que se vuelven más comunes con la expansión de la base de datos. La base de datos contiene actualmente 1,5 X 10 7 residuos. La probabilidad de encontrar una coincidencia perfecta con un motivo de 5 aminoácidos de longitud es 1 en 3,7 X 10 −7 (0,055). Por lo tanto, dentro de la base de datos de SwissProt, uno esperaría encontrar 1.5 X 10 7 X 3.7 X 10 −7 = 5 coincidencias. Sin embargo, hay motivos de secuencia dentro de la base de datos que están sobrerrepresentados y se encuentran más de 5 veces. Por ejemplo, la secuencia QKRAA es un motivo de aminoácidos en la tercera región hipervariable de HLA-DRB1 * 0401. Este motivo también se expresa en muchas otras proteínas, como en gp110 del virus de Epstein-Barr y en E. coli. Este motivo aparece 37 veces en la base de datos. Esto sugeriría que la secuencia lineal de aminoácidos puede no ser una causa subyacente del mimetismo molecular, ya que se puede encontrar numerosas veces en la base de datos. Existe, entonces, la posibilidad de variabilidad dentro de la secuencia de aminoácidos, pero la similitud en la estructura tridimensional entre dos péptidos puede ser reconocida por clones de células T. Esto, por lo tanto, descubre una falla en bases de datos tan grandes. Es posible que puedan dar una pista sobre las relaciones entre epítopos, pero la importante estructura tridimensional aún no se puede buscar en una base de datos de este tipo.
Mimetismo estructural