La loratadina es un fármaco antihistamínico (antagonista de los receptores H₁) prescrito para tratar síntomas de resfriados y reacciones alérgicas como estornudos, picazón, congestión nasal, ojos llorosos, enrojecimiento ocular y/o sarpullidos con erupción o urticaria. Es un antihistamínico de segunda generación que cruza poco la barrera hematoencefálica y no actúa en receptores muscarínicos, α-adrenérgicos ni serotoninérgicos. Por esta razón, los pacientes reportan menos efectos adversos y menos sedación. El fármaco suele ser bien tolerado por el paciente y en el hígado se metaboliza en otro fármaco denominado desloratadina.Loratadina (Claritin®). Organization of Teratology Information Specialists; 2021.
Historia En 1937, el farmacólogo Daniel Bovet descubrió una sustancia que bloqueaba el efecto de la histamina en los conejillos de indias. Esto abrió la posibilidad del desarrollo de los primeros medicamentos antihistaminérgicos. Posteriormente, en 1950, fármacos como la difenhidramina (Benadryl) y la clorfeniramina (clorotrimeton) eran populares para el tratamiento de resfriados y alergias; sin embargo, como efectos secundarios provocan somnolencia, dificultad para la concentración y la memoria e interrupción de las fases reparadoras del sueño. Por tal motivo, se empezó a trabajar en fármacos que antagonizaran los efectos de la histamina (véase antihistamínicos) y que, a su vez, no tuvieran los efectos secundarios mencionados.Carr T. Charles magatti: A scientist whose big discovery was nothing to sneeze at [Internet]. Nopatientleftbehind.org. [citado el 1 de junio de 2023]. Disponible en: https://www.nopatientleftbehind.org/publications/charles-magatti-a-scientist-whose-big-discovery-was-nothing-to-sneeze-at
A mediados de 1970 la empresa farmacéutica Schering-Plough pidió a Charles Magatti, quien tenía un doctorado en química de la Universidad de Rutgers, junto a otros dos científicos, que buscaran un antihistamínico que no generara efectos secundarios en el sistema nervioso central.
Magatti y su equipo comenzaron con un antihistamínico de primera generación al cual le eliminaron los componentes que le permitían filtrar a través de las paredes de los vasos del cerebro. Después de varios intentos, finalmente lograron aislar una molécula que otros equipos científicos señalaron con ausencia de adormecimiento en roedores. Magatti aumentó la potencia de la molécula imitando la estructura del clorfenamina, es decir, agregando una molécula de cloro. Este fue el inicio de la loratadina (Clarityne, uno de sus nombres comerciales).
Posteriormente, Magatti y el fármaco se separaron. El científico y su equipo continuaron trabajando en otros medicamentos mientras que la loratadina, a manos de la farmacéutica Schering-Plough, se introdujo al mercado farmacéutico en Bélgica para el año 1988 y se presentó formalmente como solicitud de nuevo medicamento (NDA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 31 de octubre de 1986. Desafortunadamente, el fármaco Seldane® (terfenadina), fabricado por Marion Merrell Dow, había sido aprobado el año anterior y el fármaco Hismanal (astemizol) estaba bajo revisión de la FDA, por lo que a la loratadina se le asignó la prioridad más baja de revisión ya que, según la FDA, era un fármaco que ofrecía poca o ninguna ganancia terapéutica y por ello no significaba un avance científico.
Schering-Plough, motivado por el éxito de Seldane, persiguió firmemente la aprobación de la loratadina. Durante seis años y medio, la farmacéutica presentó 37 enmiendas importantes a su solicitud, cambió la formulación de cápsulas a tabletas y superó varios obstáculos para convencer a los revisores de la FDA que el medicamento era efectivo sin causar somnolencia y que la dosis de 10 miligramos era la adecuada.
Una noche en noviembre de 1989, una mujer de 39 años fue llevada al Centro Médico Naval Nacional en Bethesda (Maryland) después de un desmayo. Mientras los médicos investigaban, descubrieron que la paciente había perdido el conocimiento cuatro veces en un periodo de dos días y que había estado tomando Seldane junto con ketoconazol. Dado la presencia del caso inusual, la investigación continuó y dio a la luz informes previos de irregularidades peligrosas en los latidos del corazón en pacientes a quienes se les había recetado Seldane. Se encontró que el riesgo estaba relacionado con el uso de ketoconazol o eritromicina; sin embargo, en 1992, la FDA ordenó declaraciones de advertencia en la parte superior de la etiqueta y de los envases de Seldane e Hismanal.
Esto fue una buena noticia para la loratadina. Debido a las críticas y a las preocupaciones sobre los otros antihistamínicos, la FDA comenzó a creer que sería beneficioso dar a la venta la loratadina. Finalmente, en abril de 1993, luego de 77 meses de que Schering-Plough había dado inicio a la solicitud, la FDA aprobó el fármaco.
Descripción El proceso de síntesis del medicamento comprende someter un haluro de bencilo sustituido a cianación (adición de un grupo cianuro -CN) en un sistema bifásico, dos fases líquidas diferentes, usando solventes inmiscibles en agua por método no conocido. Posteriormente el fenilacetonitrilo, obtenido en el paso anterior, debe condensarse in situ con éster nicotínico en presencia de alcóxido de metal alcalino y solvente orgánico inmiscible en agua con la finalidad de obtener cetonitrilo. Luego se hidroliza, descarboxilando, el cetonitrilo en un ambiente ácido por debajo de 60 °C, convirtiéndolo en una cetona. Se somete la cetona a reducción seguida de N-oxidación, cianación e hidrólisis por cualquier método conocido para obtener ácido picolínico. La molécula anterior se trata con un compuesto organometálico que contenga magnesio para producir carbinol. Se purifica el carbinol con un agente purificador seleccionado de un solvente orgánico miscible en agua polar seguido de deshidratación con ácido sulfúrico puro a temperaturas inferiores a 50 °C para obtener N.metilo (olefina), el cual se somete a N-carbetoxilación para producir loratadina.PubChem. A process for the manufacturing of loratadine and its intermediates - Patent WO-2006006184-A3 - PubChem [Internet]. Nih.gov. [citado el 16 de junio de 2023]. Disponible en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/patent/WO-2006006184-A3
Farmacocinética
Vías de administración La administración de este fármaco se realiza mediante vía oral.
Absorción La loratadina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando la concentración sanguínea máxima en 1 o 2 horas (4,7 ng/ml en una dosis de 10 mg).Zhang Y, Lu Y, Wang L, Tian Y, Zhang Z. Pharmacokinetics and tissue distribution of loratadine, desloratadine and their active metabolites in rat based on a newly developed LC-MS/MS analytical method. Drug Res (Stuttg) [Internet]. 2020;70(11):528–40. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1055/a-1233-5575 Tiene una biodisponibilidad de casi el 100%.
Distribución Este fármaco se une en un 97-99% a proteínas plasmáticas ya que presenta baja solubilidad en agua (<1 mg/mL a 25 °C) y necesita que medien su transporte.PubChem. Loratadine [Internet]. Nih.gov. [citado el 5 de junio de 2023]. Disponible en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Loratadine Tiene un pKa de 5,25;Gordana P, Cakar M, Danica A. Acid-base equilibria and solubility of loratadine and desloratadine in water and micellar media [Internet]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. [citado el 5 de junio de 2023]. Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/23477325_Acid-base_equilibria_and_solubility_of_loratadine_and_desloratadine_in_water_and_micellar_media por lo tanto, es un ácido débil que estaría siendo transportado principalmente por la albúmina.
Metabolismo y metabolitos La loratadina se metaboliza en el hígado por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 (sufre metabolismo del primer paso) que lo convierten en descarboetoxiloratadina, que es 4 veces más activa que la Loratadina.DrugBank. Loratadine [Internet]. go.drugbank.com. 2005. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00455 La descarboetoxiloratadina se hidroliza a desloratadina, que es el principal metabolito activo de la loratadina y al que se le atribuyen los efectos farmacológicos. La descarboetoxiloratadina y la desloratadina se conjugan con ácido glucurónico por la enzima UDP-glucuronosiltransferasa 2B10 para ser eliminado.
Excreción La loratadina se elimina en menos del 1% como fármaco inalterado durante un periodo de 10 días. Un 40% del medicamento se excreta por la orina, mientras que un 42% se excreta en las heces.
La semivida media de eliminación en adultos es de 8,4 horas para loratadina y 27 horas para el metabolito activo principal, la desloratadina. En ancianos la semivida de eliminación aumenta y el área bajo la curva y la concentración máxima (Cmax) son mayores que las descritas en poblaciones más jóvenes; sin embargo, no es necesario el reajuste de dosis.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción La loratadina es un antihistamínico tricíclico que tiene una selectiva y periférica acción antagonista H₁. No impide la liberación de histamina, sino que compite con la histamina en los receptores H₁, tal como se observa en la figura 1. El antagonismo competitivo de la loratadina bloquea la unión de la histamina con el receptor y evita así los efectos de la misma sobre los receptores del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos bronquiales. Este fármaco no penetra de manera efectiva en el sistema nervioso central debido a su menor carácter lipofílico. Esto da como resultado una menor posibilidad de efectos depresores del SNC, como somnolencia, sedación y alteración de la función psicomotora. alt=Antagonismo competitivo de la Loratadina en receptores H1 y sus efectos farmacológicos.|miniaturadeimagen|320x320px|Figura 1. Antagonismo competitivo de la Loratadina en receptores H₁ y sus efectos farmacológicos. La acción antagonista en los receptores H₁, disminuye la permeabilidad capilar, por lo que es más eficaz usarlo como profilaxis en lugar de una vez iniciada la reacción alérgica.
La loratadina no se une a receptores muscarínicos, α-adrenérgicos, serotoninérgicos ni dopaminérgicos.
Efectos farmacológicos El antagonismo de los receptores H₁, presenta los siguientes efectos sistémicos:
Inhiben la constricción del músculo liso respiratorio e inhiben efectos vasodilatadores. Disminuye la permeabilidad capilar y el edema tisular. Disminuye el eritema y prurito en piel y mucosas.
Interacciones Los antihistamínicos de segunda generación H₁ “no sedantes” tienen pocas interacciones medicamentosas. No obstante, al ser metabolizados por el CYP3A4 y en menor medida por CYP2D6, no se deben administrar con fármacos que inhiben estas enzimas ya que pueden aumentar la concentración plasmática del fármaco aumentando el riesgo de reacciones adversas.
Aunque la loratadina es considerada como un antihistamínico no sedante, se ha observado una relación dosis-respuesta sedante en dosis elevadas. Por lo tanto, se considera prudente vigilar a los pacientes que sean tratados con depresores del sistema nervioso central como los barbitúricos, benzodiazepinas, opiáceos, antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos, sedantes y antidepresivos tricíclicos.
Generalmente, no se le atribuyen interacciones con alimentos. Sin embargo, derivados de furanocoumarin (encontrado en toronja) aumenta los niveles de loratadina en sangre ya que inhibe CYP3A4 y la bomba de P-glicoproteína. Fármacos que interaccionan con LoratadinaFármacoResultados de la interacciónAntimicóticos de imidazolFarmacocinética: Inhibidor de enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Inhiben el metabolismo de Loratadina aumentando su concentración plasmática.