miniaturadeimagen|Ziprasidona La ziprasidona es un antipsicótico atípico de segunda generación, derivado de la piperazina y utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia, la manía bipolar y otras condiciones asociadas a los estados esquizofrénicos. El efecto secundario más severo fue cardíaco, con prolongación del segmento QT. La droga sintética ziprasidona fue aprobada en Suecia en 1998 y en los en 2001.
Mecanismo de acción La ziprasidona tiene alta afinidad por los receptores de dopamina tipo 2 (D2), por los receptores de serotonina tipo 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D, y por los receptores adrenérgicos alfa 1, además de una moderada afinidad hacia el receptor de histamina H1. La ziprasidona es antagonista de los receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A) y tipo 1D (5HTD1) y de los receptores de la dopamina tipo 2 (D2), mientras que funciona como agonista en el receptor 5-HT1A. Además, inhibe la recaptación sináptica de la serotonina y de la norepinefrina. No tiene actividad conocida frente a otros tipos de receptores, incluyendo los receptores colinérgicos muscarínicos.
El mecanismo de acción de la ziprasidona en la esquizofrenia no es conocido, si bien se ha propuesto que se debería a la acción combinada de un antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 y seroninérgicos 5HT2. Igualmente, se desconoce el porqué de la eficacia de este fármaco en los desórdenes bipolares. El antagonismo de los receptores H1 podría explicar la somnolencia que la ziprasidona induce como efecto secundario y el antagonismo de los receptores alfa adrenérgicos podría explicar la hipotensión ortostática observada en algunos pacientes.
Farmacocinética La ziprasidona se puede administrar por vía oral o intramuscular. Después de una dosis oral, este fármaco se absorbe fácilmente y alcanza los máximos niveles plasmáticos a las 6-8 horas. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis de administrada con las comidas es del .
El volumen aparente de distribución es de . La ziprasidona se une a las proteínas del plasma en un , en particular a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa1. In vitro, la unión de la ziprasidona a las proteínas plasmáticas no es afectada por la warfarina ni por el propranolol, ni tampoco la ziprasidona afecta la unión de estos dos fármacos a las proteínas del plasma. Por este motivo, se puede anticipar que las interacciones de la ziprasidona con otros fármacos debe de ser mínima al estar unida a las proteínas.
La ziprasidona se metaboliza ampliamente tras la administración oral con sólo una pequeña cantidad inalterada excretada por la orina (<) o por las heces (<). La ziprasidona se elimina principalmente a través de tres rutas metabólicas para producir cuatro metabolitos principales circulantes: benzisotiazol piperazina (BITP) sulfóxido, BITP sulfona, ziprasidona sulfóxido y S-metildihidroziprasidona.
Aproximadamente el de la dosis se excreta por la orina y el se elimina por las heces. En el plasma, la ziprasidona sin cambios representa alrededor del del material total.
Los estudios in vitro que utilizan fracciones subcelulares hepáticas humanas indican que la S-metildihidroziprasidona se genera en dos etapas: la reacción de reducción es mediada por la aldehído-oxidasa y la metilación posterior está mediada por tiol-metiltransferasa. En los estudios in vitro que emplean microsomas de hígado humano y enzimas recombinantes se ha observado que la isoenzima CYP3A4 es la principal vía del metabolismo oxidativo de la ziprasidona. La CYP1A2 puede contribuir en un grado mucho menor. Menos de un tercio del aclaramiento metabólico de ziprasidona es mediado por el citocromo P450, mientras que la oxidación catalizada por la aldehído-oxidasa es aproximadamente de dos tercios. No se conocen inhibidores o inductores clínicamente relevantes de la aldehído-oxidasa.
Toxicidad La administración de ziprasidona con el alimento en dosis de a ratas Long-Evans y en dosis de a ratones CD1 durante 24 meses no evidenció en las ratas un aumento de la incidencia de tumores en comparación con los controles, ni tampoco en los ratones macho. En los ratones hembra aumentó la incidencia de adenoma de hipófisis y de carcinoma y adenocarcinoma de la glándula mamaria con todas las dosis ensayadas (). Se han observado cambios proliferativos en las glándulas pituitaria y mamaria de los roedores después de la administración continuada de otros agentes antipsicóticos. Estos cambios parecen ser mediados por la prolactina. En un estudio de un mes de duración se observó un aumento de prolactina en suero en los ratones hembra pero no en los machos. La ziprasidona no tuvo ningún efecto sobre la prolactina en suero en ratas tratadas durante 5 semanas con las dosis que se utilizaron en el estudio de carcinogénesis. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.
La ziprasidona parece aumentar el tiempo para la copulación en ratas Sprague Dawley en dos estudios de fertilidad y de desarrollo embrionario temprano, en dosis de 8. La tasa de fecundidad se redujo con la dosis de , mientras que la dosis de no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad. El efecto sobre la fertilidad se limita a las hembras. Sin embargo la fertilidad de los machos no se vio afectada con la dosis de , cuando estos se aparearon con hembras no tratadas.
La ziprasidona ha sido sometida a la batería estándar de test de mutagénesis (ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo in vitro en linfomas de ratón, ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos y ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de ratón). Hubo una respuesta mutagénica reproducible en el ensayo de Ames en una cepa de S. Typhimurium en ausencia de activación metabólica. Igualmente, se obtuvieron resultados positivos tanto en el ensayo in vitro en células de mamíferos como en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos.
Indicaciones y posología Tratamiento de la esquizofrenia
La ziprasidona debe administrarse vía oral en una dosis diaria inicial de dos veces al día con la comida. En algunos pacientes, la dosis diaria puede ser ajustada posteriormente en función de la situación clínica individual hasta dos veces al día. Si está indicado un ajuste de la dosis, éste debe realizarse a intervalos de no menos de 2 días ya que el estado de equilibrio se alcanza en 1 a 3 días. Con el fin de garantizar el uso de la dosis mínima eficaz, los pacientes deben ser observados durante varias semanas antes de ajustar una dosis al alza.
La eficacia en la esquizofrenia se ha demostrado en un rango de dosis de dos veces al día en los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo. Generalmente no se recomienda un aumento a una dosis mayor de dos veces al día. La seguridad de las dosis superiores a dos veces al día no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos.
Tratamiento de mantenimiento: Se sugieren dos veces al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento.
Trastorno bipolar tipo I Los episodios mixtos o maníacos agudos y el tratamiento de mantenimiento como un complemento de litio o valproato: Se debe administrar en una dosis diaria inicial de dos veces al día con la comida. La dosis puede incrementarse a dos veces al día en el segundo día de tratamiento y posteriormente ajustarse sobre la base de la tolerancia y eficacia dentro del rango de dos veces al día.
Tratamiento de mantenimiento (como un complemento de litio o valproato): Continuar el tratamiento con la misma dosis en la que el paciente se estabiliza inicialmente, dentro del rango dos veces al día con la comida. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento.
Tratamiento agudo de la agitación en la esquizofrenia Administración intramuscular: La dosis recomendada en adultos es de , hasta una dosis máxima de por día. Las dosis de se pueden administrar cada dos horas; las dosis de se pueden administrar cada 4 horas hasta un máximo de . La administración intramuscular de ziprasidona durante más de 3 días consecutivos no se ha estudiado.
La ziprasidona intramuscular es sólo para uso intramuscular y no debe ser administrado por vía intravenosa.
Contraindicaciones y precauciones La ziprasidona está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida al producto o a cualquiera de los componentes de su formulación.
Debido a la prolongación del intervalo QT, dependiente de la dosis de ziprasidona, y a la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación del intervalo QT por algunos otros fármacos, la ziprasidona está contraindicada en los siguientes casos: En pacientes con un historial conocido de prolongación del intervalo QT (incluyendo el síndrome de QT largo congénito). En pacientes con infarto agudo de miocardio reciente. En pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada.
No se han realizado estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos con ziprasidona y otros fármacos que prolongan el intervalo QT pero no se puede excluir un efecto aditivo. Por lo tanto, ziprasidona no se debe administrar con dofetilida, sotalol, quinidina, antiarrítmicos clase I y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, acetato de levometadilo, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus.
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. En el transcurso de un ensayo controlado de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con ziprasidona fue de aproximadamente en comparación con una tasa de alrededor de en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría pareció ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco y muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). Los estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. La ziprasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.
Clasificación de la FDA en el embarazo La ziprasidona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en embarazo. Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo pueden desarrollar síntomas extrapiramidales o síntomas de abstinencia después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia y dificultad respiratoria en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad: mientras que en algunos casos los síntomas han sido limitados, en otros casos los recién nacidos han requerido apoyo intensivo en unidad de atención y hospitalización prolongada.
La ziprasidona debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Interacciones Aproximadamente dos tercios de la ziprasidona se metabolizan mediante la reducción de glutatión y una reacción enzimática por la aldehído-oxidasa. No se conocen inhibidores o inductores clínicamente relevantes de la aldehído-oxidasa. Menos de un tercio del aclaramiento metabólico de la ziprasidona es mediado por oxidación catalizada por el citocromo P450.
Los estudios in vitro que han utilizado microsomas hepáticos humanos han demostrado que la ziprasidona tiene poco efecto inhibitorio sobre el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 y, por lo tanto, no es probable que interfiriera en el metabolismo de los fármacos metabolizados principalmente por estas enzimas.
La ziprasidona no debe ser utilizada con cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT.