miniaturadeimagen|251x251px|Tinción de neurofilamentos del cerebelo humano Los neurofilamentos forman parte de las proteínas filamentosas que integran el grupo de los filamentos intermedios. Los neurofilamentos (NF) son el componente más abundante de las neuronas maduras. Los NF se ubican justo por debajo de la membrana citoplasmática. Su función principal es la de proveer rigidez de los soportes citoesqueléticos de los axones. Sus redes tridimensionales también se extienden a las dendritas y al cuerpo neuronal. Los NF están formados por tres tipos de cadenas de polipéptidos, formando una estructura tipo hélice alfa. Tienen la capacidad de ensamblarse y desensamblarse. Los NF están presentes en el pericarion y en las dendritas, pero son particularmente abundantes en los axones. En las neuronas maduras los NF representan hasta el 15% del contenido proteico total de los nervios periféricos. La agregación de NF es un sello patológico para la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. Los NF representan un biomarcador, detectable en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre.
Historia En 1873 las tinciones de plata de Camillo Golgi, llamada "reacción negra", demostraron la presencia de ovillos de proteínas en los cerebros de pacientes con demencia. Posteriormente se descubrió que estos agregados contenían proteínas específicas, que forman polímeros del citoesqueleto llamados neurofilamentos (NF). En pocos años, se descubrió que los NF se superponían con los ovillos neurofibrilares de proteína tau. OA
Estructura Los neurofilamentos (NF) comparten una estructura común de tres dominios con otros filamentos intermedios. Los NF difieren de manera sustancial en sus dominios terminales ("de cola") por su extensión y composición. CC BY
Primaria Las secuencias de aminoácidos de neurofilamentos entre 470 a 1.020 aminoácidos (aa), corresponden a: peripherin con cadena de 470 aa y masa de 53,651 Daltons (Da)P41219 · PERI_HUMAN UniProt. y a proteína pesada de neurofilamento NF-H, con 1.020 aa y masa 111.838 Da. P12036 · NFH_HUMAN UniProt. Secundaria Dominios N-terminal de "cabeza" α-helicoidal central de "varilla" C-terminal de "cola" (tail)
Los NF muestran tres dominios que incluyen un dominio N-terminal de "cabeza", un dominio C-terminal de "cola" y un dominio central α-helicoidal de "varilla". Entre las subhélices del dominio de varilla (bobina-1A, bobina-1B, bobina-2A y bobina-2B) se intercalan tres dominios de enlace (L1, L12 y L2). Existe una variabilidad sustancial en las secuencias de aminoácidos de los dominios globulares de cabeza y cola entre las diferentes proteínas, mientras que los dominios de "varilla" están altamente conservados.
Terciaria Los NF son hetero-polímeros compuestos en el sistema nervioso por cuatro subunidades. Conforman dímeros, antiparalelos, tetrámeros por asociación lateral y luego por asociación longitudinal largas macromoléculas fibrilares.
Son heteropolímeros compuestos en el SNC, por cuatro subunidades: los péptidos pesados (NFH/NEFH), medianos (NFM/NEFM) y ligeros (NFL/NEFL) de neurofilamento, que se unen con α-internexina. En el sistema nervioso periférico SNP, los neurofilamentos están formados por NF-H, NF-M, NF-L y se unen a periferina.
Estas proteínas pueden co-ensamblarse entre sí en muchas combinaciones diferentes. La mayoría de las neuronas expresan varias proteínas de neurofilamento diferentes, pero la identidad de estas proteínas cambia de manera secuencial y superpuesta durante la diferenciación y el desarrollo neuronal y también puede variar con el tipo de neurona.
Fisiología Los neurofilamentos (NF) se acumulan en grandes cantidades en los axones ya mielinizados durante el desarrollo posnatal. La principal función conocida de los neurofilamentos es la de rellenar el espacio y expandir el calibre del axón, lo cual es determinante de la velocidad de conducción. También actúan en el crecimiento de las neuritas. OA
Estudios en neuronas cultivadas han demostrado que los neurofilamentos son cargas del sistema de transporte axonal, que se mueven de forma rápida pero intermitente a lo largo de los microtúbulos. En los axones grandes, los neurofilamentos son las estructuras más abundantes y ocupan la mayor parte del volumen axonal (1970). En las micrografías electrónicas, estos polímeros están alineados en paralelo con el eje longitudinal del axón y están separados por proyecciones laterales que están compuestas por los dominios de la cola C-terminal de las proteínas de la subunidad del neurofilamento de alto peso molecular.
Los NF son polímeros del citoesqueleto, que llenan el espacio y se mueven dentro y a lo largo de los axones mediante los mecanismos de transporte axonal. Los neurofilamentos son un determinante importante de una de las propiedades básicas de los cables de los axones. Un pulso de proteínas de neurofilamento recién sintetizadas y radiomarcadas forma una onda gaussiana que se propaga lentamente en dirección anterógrada con una velocidad modal que oscila entre 0,1-1 mm/d, dependiendo del tipo y la edad de la neurona. La microscopía de células vivas de proteínas de neurofilamento marcadas con fluorescencia, ha demostrado que estas proteínas se mueven en forma de polímeros de neurofilamento. Los polímeros se mueven intermitentemente a lo largo de las vías de los microtúbulos de manera intermitente, impulsados por los motores.
Una de las cuatro proteínas de neurofilamento del sistema nervioso central, la cadena ligera de neurofilamento (NF-L) es predominantemente abundante en los axones, mientras que también se pueden encontrar cantidades menores de NF-L en las dendritas y los somas neuronales.
Los avances en proteómica ponen de manifiesto la enorme complejidad y el potencial regulador de las Modifications PT de las proteínas FI, que incluyen fosforilación, glicosilación, sumoilación, acetilación y prenilación.
Los filamentos intermedios componen el citoesqueleto de la neurona. Los polímeros fibrosos confieren a la neurona diferentes características biofísicas; los microtúbulos resisten las cargas compresivas, mientras que la actina F y los filamentos intermedios soportan las fuerzas de tracción.The cytoskeleton and neurite initiation. Kevin C Flynn Bioarchitecture. 2013 Aug 26;3(4):86–109. doi: 10.4161/bioa.26259
La elaboración de las neuritas exploratorias también requiere el filamento intermedio primordial, la vimentina. La elongación continua de las presuntas neuritas axonales ya no depende de la vimentina, que se regula negativamente dentro de las 24 horas posteriores a la iniciación axonal ( Yabe et al., 2003 ), sino que requiere neurofilamentos (NF), que son el principal filamento intermedio de las neuronas maduras. La necesidad de un soporte estructural estable a largo plazo sea más crucial que en los axones, que, una vez que se ha producido la sinaptogénesis, permanecen en su lugar durante toda la vida del individuo. Los NF constan de 3 subunidades, denominadas NF-H, NF-M y NF-L (que corresponden a pesada, media y ligera según su masa molecular ( Nixon y Shea, 1992 ; Pant y Veeranna, 1995 ), junto con α-internexina y periferina ( Yuan et al., 2006 ; Yuan et al., 2012 ).The high molecular weight neurofilament subunit plays an essential role in axonal outgrowth and stabilization. Sangmook Lee , Thomas B Shea Biol Open. 2014 Sep 26;3(10):974-81. doi: 10.1242/bio.20149779
Función
El comportamiento de los NF está modulado por modificaciones postraduccionales (PTM) como la fosforilación, la glicosilación O-ligada, la ubiquitinación, la oxidación y la nitración.
Algunas de las funciones neuronales de los NF son impulsadas por subunidades específicas. NF-L interactúa con el motor molecular miosina Va para ayudar a transportar vesículas sinápticas; NF-L también interactúa directamente con la subunidad NR1 del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), anclando los NMDAR en la membrana neuronal a nivel de las dendritas y el cono de crecimiento. NF-M se une al receptor de dopamina D-1 y regula su expresión superficial. NF-H se une directamente al dominio C-terminal de la tubulina de manera dependiente de la fosforilación, modulando la polimerización de los microtúbulos.
Función específica de las subunidades NFM postsinápticas en la modulación del comportamiento mediado por el receptor D1. Nuestros hallazgos indican que distintos grupos de proteínas NF dentro de las sinapsis desempeñan funciones en la neurotransmisión muy diferentes de la función convencional de NF en los axones. Las subunidades NFM, NFL y NFH también se diferencian de la mayoría de las demás proteínas FI por estar reguladas por fosforilación en múltiples sitios mediante diversas quinasas proteicasNeurofilament Subunits are Integral Components of Synapses and Modulate Neurotransmission and Behavior In Vivo. Aidong Yuan , Henry Sershen , Veeranna , Balapal S Basavarajappa , Asok Kumar , Audrey Hashim , Martin Berg , Ju-Hyun Lee , Yutaka Sato , Mala V Rao , Panaiyur S Mohan , Victor Dyakin , Jean-Pierre Julien , Virginia M-Y Lee , Ralph A Nixon Mol Psychiatry. 2015 Apr 14;20(8):986–994. doi: 10.1038/mp.2015.45
Patología La mayoría de los trastornos neurodegenerativos son proteinopatías, es decir, son enfermedades de la homeostasis de las proteínas. Las proteínas se pliegan incorrectamente y se acumulan en agregados.
La agregación de NF es un sello patológico para la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. Los NF representan un biomarcador, detectable en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre.
Trastornos neurológicos raros que implican la acumulación de NF son causados por mutaciones en genes de NF. Estas mutaciones de NF se engloban dentro de las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, que causan neuropatía periférica sensorial y motora.
Una enfermedad autosómica dominante conocida como CMT2E, puede ser causada por cualquiera de las más de 20 mutaciones diferentes distribuidas a través de los dominios de cabeza, varilla y cola del gen NEFL que codifica NF-L. CMT2CC, es causada por variantes de cambio de marco en el gen NEFH, que codifica la NF-H.
Véase también Lamina
Referencias
Categoría:Citoesqueleto