Los transportadores dependientes de ATP o transportadores ABC (del inglés ATP-binding cassette) son un grupo de proteínas transportadoras de membrana. Conforman una de las mayores y más antiguas superfamilias de dichas proteínas, con representantes en todos los filos existentes, desde los procariotas a los seres humanos. Constan de varias subunidades: una o dos proteínas transmembranales y una o dos ATPasas asociadas a la membrana. Las ATPasas proporcionan la energía para la absorción o secreción de diversos sustratos a través de la membrana mediante la hidrólisis de ATP. La mayoría de los sistemas de absorción cuentan también con un receptor extracitoplasmático, una proteína a la que se liga la molécula transportada. Algunas proteínas ABC no participan en el transporte de moléculas, sino en la traducción y reparación del ADN.
Los transportadores de ABC absorben numerosos nutrientes, precursores biosintéticos, oligoelementos y vitaminas, y secretan lípidos, esteroles y una amplia variedad de metabolitos primarios y secundarios. En los seres humanos, algunos de los sistemas secretores participan en los procesos de resistencia a los tumores, la fibrosis quística y otras enfermedades hereditarias. Una expresión elevada de los genes codificantes de ciertos transportatores secretores conduce al desarrollo de la resistencia a medicamentos y agentes quimioterapéuticos en organismos procariotas y eucariotas.
Se han hallado centenares de genes de transportadores ABC, esenciales para multitud de funciones celulares. En los seres humanos se han encontrado 48 genes y mutaciones en ellos causan o contribuyen a diversas enfermedades, como la fibrosis quística, la adrenoleucodistrofia, la enfermedad de Stargardt, los tumores resistentes a la quimioterapia, el síndrome de Dubin-Johnson, la colestasis intrahepática familiar progresiva, la anemia sideroblástica, la ataxia, y la hipoglucemia hiperinsuliménica.
Función
Los transportadores ABC utilizan la energía proveniente de la hidrólisis del ATP para transportar diversas sustancias a través de la membrana celular. Se dividen en tres categorías funcionales principales. En los organismos procariotas se encuentran transportadores ABC implicados en la absorción de nutrientes. Entre los sustratos incorporados a la célula por estos transportadores se cuentan iones, aminoácidos, péptidos, azúcares y otras moléculas hidrofílicas. La porción transmembranal del transportador ABC aísla los sustratos de los lípidos presentes en la membrana mientras la atraviesan. Los organismos eucariotas, en cambio, no poseen transportadores ABC dedicados a la absorción. Un segundo tipo de transportadores dedicados a la secreción o excreción de sustancias están presentes tanto en los procariotas como los eucariotas. Estos transportadores bombean toxinas fuera de la célula. En las bacterias gramnegativas, los transportadores secretores llevan lípidos y algunos polisacáridos desde el citoplasma al periplasma. Existe un tercer subgrupo de proteínas ABC sin función transportadora, que participan en la traducción y los procesos de reparación del ADN.
Procariotas Los transportadores ABC bacterianos son esenciales para la supervivencia de la célula, la virulencia y la patogenicidad. Por ejemplo, los sistemas de absorción del hierro son importantes para la virulencia; los patógenos usan sideróforos, como la enterobactina, para capturar hierro ligado a proteínas con alta afinidad por el hierro o eritrocitos. Otro ejemplo es producto del gen chvE-gguAB en Agrobacterium tumefaciens, un transportador de glucosa y galactosa igualmente asociado con la virulencia. Los transportadores ABC también preservan la integridad de la célula ante cambios que puedan afectarla. Por ejemplo, la activación de ciertos transportadores sensibles a la presión osmótica neutraliza los cambios potencialmente letales en la concentración de solutos en la célula mediande la absorción de iones. Algunas proteínas de transporte ABC bacterianas también desempeñan un papel en la regulación de varios procesos fisiológicos. Los transportadores secretores bacterianos eliminan componentes de la superficie de la célula bacteriana, como polisacáridos, lipopolisacáridos y ácido teicoico, así como proteínas involucradas en la patogénesis bacteriana, hemos, enzimas hidrolíticas, proteínas de la capa S, factor de competencia, toxinas, antibióticos, medicamentos y sideróforos. También tienen roles en algunos procesos de biosíntesis.
Eucariotas
Aunque la mayoría de transportadores ABC eucariotas son secretores, algunos no transportan el sustrato directamente. Por ejemplo, en el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y en el receptor de la sulfonilurea (SUR), la hidrólisis del ATP conlleva la regulación de la apertura y cierre de canales iónicos asociados bien al transportador ABC mismo, bien a otras proteínas. Las proteínas ABC se han detectado en la placenta, donde podrían proteger al feto contra sustancias xenobióticas.
Los polimorfismos en los genes de los transportadores ABC humanos contribuyen a varias enfermedades, aun sin causar una pérdida de función completa de las proteínas ABC que codifican. Entre estas enfermedades se cuentan la fibrosis quística, la adrenoleucodistrofia, la enfermedad de Stargardt, la enfermedad de Tangier, algunas inmunodeficiencia, el síndrome de Dubin-Johnson, la colestasis intrahepática familiar progresiva, el pseudoxantoma elástico, la anemia sideroblástica, la ataxia, la hipoglucemia hiperinsuliménica, la degeneración macular asociada a la edad, la hipoproteinemia familiar, la retinosis pigmentaria y la distrofia corneal entre otras.
La familia de proteínas ABCB humanas es responsable de la resistencia antineoplásica. La proteína ABCB1 o glucoproteína-P tiene un papel en diversos procesos biológicos donde el transporte de lípidos es la función principal; es un mediador en la secreción de la aldosterona por las glándulas adrenales y su inhibición bloquea la migración de células dendríticas. ABCB1 también regula el transporte de cortisol y dexametasona, pero no el de progesterona. Puede transportar colesterol, análogos de fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), esfingomielina (SM), y glucosilceramida (GlcCer).
Estructura thumb|Estructura de un secretor ABC: Sav1866 ligado a un nucleótido () thumb|Estructura de un importador ABC: BtuCD en complejo con una proteína ()
Todas las proteínas de transporte ABC comparten cuatro dominios básicos: dos dominios transmembrana denominados comúnmente (TMD transmembrane domain o IMD integral membrane domain) y dos dominios citosólicos, llamados ABC o NBD —ATP-binding cassette domain o nucleotide-binding domain.
Los dominos transmembrana presentan una gran variedad en su estructura y secuencias, consistente con la diversidad de sustratos que pueden transportar. La secuencia de los dominios ABC, en cambio, está muy bien conservada, con muchas similitudes entre transportadores diferentes. En la mayoría de los ABC secretores o exportadores, los cuatro subdominios forman una sola cadena polipeptídica con una disposición TM-NB-TM-NB. Esta configuración se invierte en los ABC importadores, dispuestos como NB-TM-NB-TM. Los cuatro dominios pueden presentarse también como dos o cuatro polipéptidos separados, como ocurre principalmente en las bacterias.
Además de los cuatro dominios básicos, algunos transportadores ABC constan de elementos adicionales que contribuyen a la función regulatoria de este tipo de proteínas. Por ejemplo, los ABC importadores tienen una proteína de unión (binding protein o BP) de alta afinidad que liga al sustrato presente en el periplasma y lo traspasa al transportador. Los exportadores no tienen una BP, pero poseen un dominio intracelular o ICD (intracellular domain) que une las hélices del dominio transmembrana con el dominio ABC y que posiblemente participe en la comunicación entre ambos dominios.
Dominio transmembrana
Los dominios TM constan típicamente de doce hélices alfa —seis hélices por monómero— que abarcan todo el espesor de la membrana plasmática, y que sirven como conducto de la sustancia transportada, pero el número puede también variar. Los dominios transmembranas se clasifican en tres tipos de plegamientos basados en una caracterización detallada de la secuencia de aminoácidos: importador ABC de tipo I, importador ABC de tipo II y secretor ABC o tipo III. El plegamiento de tipo I se observó por vez primera en la subunidad transmembrana de un transportador de molibdato. Este plagamiento se caracteriza por el emplazamiento de las hélices 2-5 a lo largo de la vía de transporte, perpendicularlmente a las superficies interior y exterior de la membrana, y de la hélice 1 que rodea la superficie exterior del haz formado por las otras hélicesy está en contacto con el resto de las hélices. El tipo II se ha encontrado en la proteína BtuCD y en Hi1471, un transportador de Haemophilus influenzae. La hélice 2 atraviesa el centro de la subunidad, rodeada por las otras hélices, y las hélices 5 y 10 se encuentran en la interfaz del dominio transmembrana. El tipo III, descrito inicialmente en el exportador Sav1866 se organiza en dos alas, cada una compuesta de las hélices 1 y 2 de un monómero y las hélices 3-6 del segundo monómero. Las hélices 1-3 y 4-6 están relacionadas por un eje de simetría axial perpendicular a la superficie de la membrana.
Dominio NB
thumb|left|Estructura del domino NB o ABC ligado a un nucleótido (). La representación lineal de la secuencia de aminoácidos en la parte superior de la imagen muestra la posición relativa de los aminoácidos conservados, resaltados con el mismo color en la estructura.
El dominio asociado al nucleótido consiste a su vez de dos subdominios: el núcleo catalítico, similar a las proteínas RecA, y un subdominio de menor tamaño compuesto de hélices alfa que solo aparece en los transportadores ABC y presenta una marcada diversidad estructural. El subdominio mayor consta de dos láminas beta y seis hélices alfa, y cuenta con un bucle P (motivo de Walker A) y un motivo de Walker B —constituido por cuatro aminoácidos hidrofóbicos y un aspartato. El subdominio menor contiene tres o cuatro hélices y el llamado motivo característico ABC, motivo LSGGQ, péptido de enlace o motivo C. El dominio NB también tiene una glutamina en un bucle flexible conocido como bucle Q, tapadera o conmutador de fosfato-gamma, que conecta con el dominio transmembrana; se supone que el bucle Q participa en la interacción entre los dominios NB y TM y tiene que ver con la relación entre la hidrólisis del nucleótido y los cambios en conformación que experimenta el dominio transmembrana durante la traslocación del sustrato. Una última zona, conocida como el motivo H or región de conmutación contiene una histidina muy conservada que desempeña un papel importante en la interacción del dominio NB con el ATP. La denominación del dominio asociado al nucleótido como ABC o ATP-binding cassette proviene de la forma de caja o casete que adoptan los motivos que lo integran cuando se produce la hidrólisis del ATP.
Unión e hidrólisis del ATP