thumb|Estructura química del captopril, el primer inhibidor de la ECA|200px|right Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son una clase de medicamentos que se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardíaca crónica y también de la enfermedad renal crónica y forman parte de la inhibición de una serie de reacciones que regulan la presión sanguínea: el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Las sustancias inhibidoras ECA se descubrieron por primera vez en venenos de serpientes. Los inhibidores ECA más importantes utilizados para tratamientos son el captopril (Capoten), el enalapril, el lisinopril y el ramipril. Por su gran significado terapéutico, se cuentan entre los fármacos más vendidos.
Historia
thumb|200px|De la serpiente Bothropoides jararaca se extrajo el primer inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
En 1956 se sentaron las bases para el desarrollo de los inhibidores ECA cuando Leonard T. Skeggs consiguió explicar el funcionamiento de y aislar la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), sin subestimar la importancia de esta enzima para la regulación de la presión sanguínea.Leonard T. Skeggs, Jr., Joseph R. Kahn, y Norman P. Shumway. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme (artículo completo disponible en inglés). J Exp Med. 1956 February 29; 103(3): 295–299. Último acceso 16 de junio de 2008.Leonard T. Skeggs, Jr., Walton H. Marsh, Joseph R. Kahn, y Norman P. Shumway. The existence of two forms of hypertensin (artículo completo disponible en inglés). J Exp Med. 1954 February 28; 99(3): 275–282. Último acceso 16 de junio de 2008.
Unos 14 años después del descubrimiento de la enzima de conversión de la angiotensina (1970), el farmacólogo Sergio H. Ferreira descubrió que el veneno de la jararaca o víbora lanceolada (Bothropoides jararaca), in vitro, es capaz de inhibir a esta enzima. Asimismo, con el pentapéptido BPP5a contenido en este veneno de serpiente se aisló uno de los componentes efectivos de esta acción inhibitoria.Lewis I. Greene; Sergio H. Ferreira; y John Ad. Stewart.Bradykinin Potentiating Factor (en inglés). Chest, vol 59, No. 59, mayo de 1971. Último acceso 16 de junio de 2008.
Puesto que el BPP5a es muy inestable en el organismo, casi simultáneamente se inició la búsqueda de inhibidores más potentes y estables de la enzima. En 1971 se consiguió un primer éxito con el descubrimiento del efecto inhibidor de ECA del nonapéptido teprotido el cual tiene efectos hipotensores muy similares al del veneno de la jararaca. No obstante, dos años más tarde se abandonó el posterior desarrollo clínico del teprotido por falta de interés comercial por parte del fabricante.
Igualmente, a principios de los años 1970 se descubrió la estructura parcial efectiva del péptido BPP5a y del teprotido, ambos inhibidores de la ECA. A partir de estos descubrimientos se desarrollaron nuevos inhibidores ECA no péptidos. En 1974 se describió por primera vez el inhibidor ECA captopril, que era el producto de la búsqueda a gran escala de un fármaco (tamizado) a cargo de la empresa farmacéutica Squibb. En 1981 esta fue la primera sustancia que se empleó como inhibidor ECA en un tratamiento. Dos años más tarde siguió la comercialización de un segundo inhibidor ECA con el enalapril.
Con el fin de minimizar los efectos adversos y aprovechar el éxito terapéutico y económico de los fármacos captopril y enalapril se desarrolló una segunda generación de inhibidores ECA, de adquisición en el mercado desde principios de los años 1990, tales como el lisinopril y ramipril.
Composición química thumb|200px|Estructura tridimensional del captopril, un IECA análogo del veneno de serpiente Bothrops jararaca. Los inhibidores ECA como el captopril, el enalapril y sus sustancias derivadas tienen una estructura similar a la del péptido BPP5a o péptido potenciador de la bradiquinina, (BPP, de las siglas en inglés "bradykinin-potentiating peptide); aislado del veneno de la serpiente jararaca o víbora lanceolada brasileña (Bothrops jararaca). Se ha descubierto que la secuencia tripéptida de triptófano-alanina-prolina formada por tres aminoácidos y que aparece en el BPP5a es uno de los componentes activos en las propiedades de estas moléculas.
Puesto que el cuerpo elimina con mucha rapidez el BPP5a y el tripéptido, se han llevado a cabo numerosas modificaciones en la molécula para prolongar la duración del efecto, entre ellas, se ha cambiado la secuencia del triptófano-alanina-prolina por una secuencia similar pero más estable de fenilalanina-alanina-prolina. La aportación de una estructura análoga al ácido succínico o al ácido glutárico proporcionó más estabilidad y reforzó las propiedades inhibidoras en la enzima de conversión de la angiotensina.
Además, todos los inhibidores ECA empleados salvo el captopril y el lisinopril son profármacos que se activan una vez dentro del organismo. En el caso del enalapril esto se produce por separación del grupo etílico mediante las esterasas, gracias a lo cual se obtiene la forma efectiva, el enalaprilato, con un grupo carboxílico libre.
Indicaciones clínicas Los inhibidores ECA se emplean principalmente para el tratamiento de la hipertensión, para la que se consideran en muchos casos, tanto solos (tratamiento único o monoterapia) como en combinación con otros hipotensores (tratamiento combinado, especialmente con diuréticos o bloqueadores de canales de calcio), el remedio preferente. Por ello se encuentra en el mercado una combinación de productos que combinan un IECA con un diurético tiazida, como es el caso de la hidroclorotiazida en una tableta para la administración directa a pacientes que así lo requieran. Por el contrario, en ciertas formas de hipertensión acompañadas de un nivel reducido de renina en el plasma sanguíneo (por ejemplo, la enfermedad de Crohn), los inhibidores ECA muestran una efectividad insuficiente.
Además, numerosos ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han permitido reducir la morbilidad y prolongar la vida de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Esto se debe probablemente a la disminución de la poscarga y la reducción de la tensión de la pared del miocardio mediante la reducción de la angiotensina II.
Incluso tras infartos de miocardio se emplean los inhibidores ECA los cuales han reducido la morbilidad y mortalidad en los pacientes así tratados. Se ha demostrado que el enalapril mejora considerablemente la calidad de vida en pacientes con disfunción ventricular izquierda disminuyendo la velocidad de aparición de agrandamiento ventricular.
Otra indicación de los inhibidores ECA es la nefropatía diabética, tanto en la prevención de la enfermedad como en sus estados iniciales. Los IECA preservan la función renal independiente del control de la tensión arterial y disminuyen la proteinuria tanto en pacientes diabéticos normotensos como hipertensos. Aunque no siempre se logra impedir el progreso de una nefropatía diabética, los IECA tienden a revertir la fase de microalbuminuria de la enfermedad.
Mecanismo de acción thumb|200px|Estructura de la angiotensina II. Los inhibidores ECA actúan inhibiendo la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), generando dos efectos principales independientes el uno del otro. Por un lado, conllevan una producción reducida de angiotensina II a partir de la angiotensina I, por el otro, inhiben la eliminación de bradiquinina provocando su acumulación.
El mecanismo de acción de los inhibidores IECA consiste en inhibir la enzima que actúa en la conversión de la angiotensina I en angiotensina II,. Esta enzima tiene dos funciones principales en el organismo. Por un lado, se encarga de sintetizar la angiotensina II, un octapéptido (péptido formado por 8 aminoácidos) vasoconstrictor efectivo, a partir de su preestadio inactivo, el decapéptido (10 aminoácidos) angiotensina I, separando dos aminoácidos del extremo C terminal de la molécula. Por el otro, cataliza la eliminación del mediador bradiquinina en productos inactivos.
La vasoconstricción mediada por la angiotensina II es rápida e intensa a nivel de las arteriolas y no tanto a nivel de las venas. La constricción arteriolar aumenta la resistencia vascular periférica con respecto al corazón, aumentando así la presión arterial. La constricción venosa aumenta el retorno venoso. La angiotensina II también aumenta la presión arterial por su efecto renal, disminuyendo la excreción del catión sodio y de agua haciendo que el volumen extracelular aumente.
La inhibición de la enzima que convierte la angiotensina en un vasoconstrictor activo hace que la concentración de angiotensina II a nivel de los receptores de angiotensina (AT1 y AT2) disminuya. Así, se reduce el tono vascular, lo que atenúa la resistencia vascular sistémica y disminuye la presión sanguínea, tanto sistólica como diastólica. A continuación, la reducción del nivel de angiotensina II conlleva a una reducción de la secreción de la hormona aldosterona de la glándula suprarrenal y con ello se determina el contenido de agua sanguíneo. Se piensa que la angiotensina puede ser producida en otros tejidos incluyendo el corazón. A nivel celular, puede observarse un retroceso de los efectos de los mitógenos inducidos por la angiotensina II en los fibroblastos y los miocitos del corazón, que conllevan alteraciones adversas especialmente tras un infarto de miocardio (remodelación).
La bradiquinina es un potente vasodilatador por medio de la liberación del óxido nítrico y la prostaciclina. Algunos de los IECAs son capaces de mantener la acción de la bradiquinina produciendo una disminución de la resistencia vascular periférica y, por ende, la presión arterial.
En caso de enfermedades renales como la nefropatía diabética los inhibidores ECA ocasionan una reducción de la eliminación de las proteínas (proteinuria) y previenen el avance de la enfermedad (nefroprotección).
La inhibición de la eliminación de la bradiquinina supone contrariamente su acumulación y los efectos secundarios relacionados con ella.
Mecanismo de efecto molecular También se ha podido explicar el mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA. Se basa en la similitud de los inhibidores ECA con uno de los extremos de la cadena de péptidos de la angiotensina I. Así, la enzima de conversión de la angiotensina confunde los inhibidores ECA con el Sustrato (bioquímica) fisiológico de la angiotensina I. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el Sustrato (bioquímica) fisiológico, la enzima, en vez de transformarlos, queda bloqueada por ellos.
Mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA: Los inhibidores ECA (por ejemplo, enalaprilato) se enlazan en el dominio de unión al ligando de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA, en lugar del Sustrato (bioquímica) de angiotensina I), bloqueando esta enzima.
Farmacología Los inhibidores ECA se distinguen entre sí en la farmacocinética según sus diferencias químicas. La mayoría de inhibidores ECA disponibles en la actualidad son profármacos. Esto implica que tras una absorción de un 20 % (ramipril) a casi un 100 % (resorción) deben activarse por la acción de enzimas presentes en el cuerpo (véase la composición química). Los únicos que no necesitan este paso son el captopril y el lisinopril. Al cabo de 1 a 8 horas se alcanza el nivel máximo de plasma de las formas efectivas. La vida media de eliminación oscila entre 2 (captopril) y 40 horas (espirapril). La duración del efecto varía de la manera correspondiente (8 a 48 horas). Los inhibidores ECA se eliminan principalmente por los riñones. Además, el fosinopril, el moexipril y el espirapril muestran una excreción biliar relevante (eliminación por la bilis).
Efectos secundarios