La leptina (del griego leptos delgado), también conocida como proteína PN, es una adipoquina producida en su mayoría por los adipocitos (células grasas) aunque también se expresa en el hipotálamo, el ovario y la placenta. Su principal efecto fisiológico en humanos es la inhibición del apetito.
Descubrimiento y modo de acción
Fue descubierta en 1949 en experimentos con ratones.
“La historia de la leptina se remonta a 1949, cuando unos cuantos ratones, parte de una camada con peso normal, crecieron para convertirse en algo muy distinto al resto de sus compañeros. Para sorpresa de los científicos, estos extraños ratones no eran activos, ni curiosos, no corrían alrededor de la jaula como los roedores comunes. De hecho, casi nunca se movían, sólo comían. Se sentaban junto al comedero y se alimentaban durante todo el día. A pesar de que lo único que tenían para comer eran pellets (pequeñas bolitas de comida) genéricos, actuaban como si no pudieran dejar de consumirlos; no tardaron mucho en ponerse muy, muy gordos. Amaban tanto comer, que la única manera de que se movieran era cambiar de ubicación el comedero. Entonces se trasladaban, muy lentamente hacia la nueva ubicación y nuevamente se ponían a comer. Los científicos sabían que algo fuera de lo ordinario ocurría con estos pequeños animales; así que retomaron la crianza hasta que el origen del defecto fuera descubierto. Finalmente, en 1957, después de ocho años de trabajar con estos extraños y obesos ratones, Jeffrey M. Friedman, del laboratorio de Genética Molecular (Laboratory of Molecular Genetics), descubrió su problema. Una mutación espontánea había privado a los ratones de un gen recesivo específico del ratón. Friedman y sus colegas siguieron las migajas genéticas y descubrieron que este gen se encarga de la creación de una hormona específica, cuya labor es enviarle una señal al cerebro de que el ratón necesita dejar de comer y empezar a activarse. El grupo de Friedman nombró a esta recién descubierta hormona como leptina, del griego leptos, que significa: delgado. ¿Acaso estos ratones eran moralmente defectuosos?, ¿carecían de inteligencia?, ¿eran flojos? No. Sólo necesitaban leptina. Resulta que, sin leptina, el cerebro piensa que se muere de hambre. Nunca creerá que está lo suficientemente a salvo como para dejar de comer y empezar a moverse. Y efectivamente, después de recibir unas cuantas inyecciones de leptina, estos ratones perdieron interés por la comida, comenzaron a correr en la rueda de su jaula y adelgazaron otra vez.”
Posteriormente, el gen Ob humano se localizó en el cromosoma 7. Se cree que la leptina actúa como un lipostato: cuando la cantidad de grasa almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina en el flujo sanguíneo, lo que constituye una señal (retroalimentación negativa) que informa al hipotálamo que el cuerpo tiene bastantes reservas y que debe inhibir el apetito.
Cuando aumenta la masa de tejido adiposo más allá del punto de equilibrio, aumenta la síntesis y secreción de leptina, por lo que se estimulan varios efectos compensadores en el hipotálamo:
Disminución del apetito por estimulación de péptidos anorexigénicos (que producen pérdida de apetito) y supresión de la producción de los péptidos orexigénicos (del griego orexis que significa apetito) Aumento del gasto energético elevando la tasa de metabolismo basal y la temperatura corporal, además de la modificación del punto de equilibrio hormonal para reducir la lipogénesis (producción de grasas) y aumentar la lipólisis (uso de grasa acumulada para producir energía) en el tejido adiposo.
La regulación de la secreción de leptina es, a largo plazo, principalmente por variación del nivel de masa corporal y efectos estimulantes de la insulina. Sin embargo, muchos obesos tienen altas concentraciones de leptina en suero o resistencia a la leptina, lo que indica que otras moléculas como la grelina, la serotonina, la colecistoquinina y el neuropéptido Y tienen también un efecto sobre la sensación de saciedad y contribuyen a la regulación del peso corporal.
Tras su descubrimiento, la mayoría de las investigaciones en torno a la leptina se centraron en su papel como factor regulador del peso corporal. Sin embargo, estudios posteriores describieron una amplia distribución de receptores para esta hormona en diversos tejidos periféricos, abriéndose, así, un vasto campo de investigación sobre las funciones biológicas de esta hormona. La leptina participa en procesos fisiológicos tan diversos como la reproducción, inmunidad o angiogénesis.
Estructura
La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, que incluyen un péptido señal de 21 aminoácidos. Su estructura tridimensional presenta cuatro hélices alfa y un puente disulfuro entre las cisteínas en posición 96 y 146, siendo este último necesario para la actividad biológica de la hormona.
Síntesis y secreción
La síntesis de leptina ocurre principalmente, aunque no de forma excluyente, a nivel del tejido adiposo blanco. Este hecho permitió proponer que la secreción de leptina actúa como señal al cerebro, informando sobre el tamaño del tejido adiposo y actuando como factor saciante. El tejido adiposo marrón o grasa parda también sintetiza leptina, aunque en menor medida. El papel de la leptina secretada en el tejido adiposo marrón no está claro, aunque podría ser únicamente un aporte extra de leptina al torrente circulatorio como reflejo del total del tejido adiposo.
La regulación de la expresión de leptina depende en gran manera de los depósitos grasos del organismo. Así, los adipocitos de mayor tamaño producen más leptina, mientras que los adipocitos de la grasa visceral secretan menos leptina que los adipocitos de la grasa subcutánea. La cantidad de triglicéridos almacenados en el adipocito es también proporcional a la cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razón, los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la cantidad de grasa corporal.
La secreción de leptina varía de acuerdo al ritmo circadiano, siendo secretada en forma pulsátil, y modulada por la insulina y otras hormonas. Su frecuencia es de aproximadamente un pulso cada 45 minutos. Su concentración aumenta paulatinamente durante el día y alcanza un pico durante la medianoche, para decrecer hasta el inicio de un nuevo ciclo. Este patrón depende también de la alimentación.
De esta forma, las concentraciones circulantes de leptina aumentan en las primeras horas después de la ingesta y continúan su ascenso en caso de sobrealimentación. En situaciones de ayuno, hay un descenso en la producción de leptina. Por otro lado, parece que los cambios en el patrón de secreción asociados a la alimentación están más relacionados con la concentración plasmática de insulina que con el peso corporal. Esto se debe a que la insulina estimula la expresión de la leptina en adipocitos aislados y, por lo tanto, eleva su nivel circulante.
Una vez secretada al torrente circulatorio, la leptina circula parcialmente unida a proteínas plasmáticas, siendo la proporción de leptina unida a proteínas inferior en individuos obesos. El receptor OB-Re circula unido a la leptina y funciona como un regulador de la concentración de hormona libre.
Los niveles séricos de leptina en personas con peso normal oscilan en el rango de 3-18 ng/ml, existiendo niveles más elevados en la mujer que en el hombre; aunque en individuos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores. Tiene una vida media similar en individuos obesos y no obesos, de cerca de 25 minutos en el caso de la endógena y de 90 minutos aproximadamente en el caso de la leptina exógena.
La eliminación de la leptina se lleva a cabo principalmente por vía renal. La leptina es metabolizada en especial por las células epiteliales renales. Estas captan la molécula mediante un mecanismo en el que participan receptores “cortos”; por esta razón la concentración de leptina aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
Factores reguladores
La leptina y el hipotálamo El hipotálamo es un área dentro del encéfalo que contiene un pequeño núcleo encargado de desempeñar una variedad de funciones. El hipotálamo es lo más cercano que tenemos a un termostato. Al secretar hormonas que a su vez estimulan la glándula pituitaria, controla tanto el hambre, como la temperatura corporal, el apego parental, el deseo sexual, la sed, la fatiga, el sueño y los ritmos circadianos. Este es un centro de control muy importante y muchas funciones vitales se regulan aquí.
La leptina afecta la habilidad del hipotálamo para controlar nuestra forma de comer, siendo el mecanismo de retroalimentación de la saciedad. Cuando ingerimos una gran cantidad de comida, el exceso que no podemos almacenar.
Neuropéptido Y (NPY)
La función fundamental de la leptina parece ser la regulación del apetito, para lo cual actúan sobre núcleos hipotalámicos. La leptina es secretada por los adipocitos de tal forma que la leptinemia es reflejo de las reservas grasas del cuerpo estableciendo entonces un circuito de retroalimentación negativa donde la leptina circulante inhibe en el núcleo arcuato del hipotálamo la producción de NPY. Las moléculas de leptina atraviesan la membrana hematoencefálica mediante transcitosis. También puede ser captada desde el líquido cefalorraquídeo.
En el núcleo arcuato hipotalámico se produce NPY. NPY aumenta la ingesta y disminuye la termogénesis. El principal mecanismo por el que la leptina regula el apetito es, por lo tanto, inhibiendo la síntesis y secreción de NPY.
Existen varios estudios que han demostrado que el aumento de NPY lleva a un aumento de la sensación de hambre y con ello a la hiperfagia que al largo plazo conduciría a la obesidad. Existen evidencias de que la leptina actúa a nivel del núcleo arcuato impidiendo la formación de Neuropeptido Y.
Las neuronas neuropeptidérgicas del núcleo arcuato señalizan al núcleo paraventricular y al área hipotalámica lateral donde se encuentran los centros reguladores del apetito y allí provocan la producción de péptidos estimulantes del apetito y la vigilia como la orexina o el propio NPY que a su vez señalizan sobre los centros del tronco encefálico, (entre ellos el complejo vagal que es otro importante centro de producción de sustancias orexigénicas) y sobre los núcleos colinérgicos del prosencéfalo basal y la corteza, produciendo la sensación de hambre. Al eliminar la leptina el estímulo inicial de todo este circuito regula negativamente los niveles basales de apetito en función de las reservas energéticas.
Además, en ausencia de estimulación de las neuronas neuropeptidérgicas, en el núcleo arcuato están funcionando las neuronas POMC/CART que tienen función inhibitoria del apetito, entre otras.
La insulina Después de la ingesta de alimentos, los niveles de azúcar en la sangre suben, el hipotálamo manda una señal al páncreas para que secrete insulina al torrente sanguíneo. La insulina se adhiere a las células y les dice que abran sus “puertas” y absorban el azúcar, por lo que con frecuencia se le conoce como la hormona “llave”. La insulina puede decirle a tu cuerpo que ocupe el azúcar para obtener energía ahora, o que la almacene para más adelante; ayuda a que los niveles de azúcar en sangre no sean muy altos o muy bajos.
Los cambios en nuestra dieta global implican que los niveles de insulina son demasiado altos prácticamente en todos nosotros.
La comunidad científica es consciente de que la obesidad está relacionada con el exceso de insulina, pero no fue hasta que el equipo de UCSF (Medical Center), descubrió un vínculo entre la insulina y la leptina; así es como entendimos que tan dañino es este excedente de insulina, pues bloquea la leptina provocando una inhibición de la sensación de saciedad.