El omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP), que actúa sobre las células de la mucosa gástrica, inhibiendo hasta un 80% la secreción de ácido clorhídrico (HCl), mediante la inhibición de la salida de protones en la bomba H+/K+- ATPasa de las células parietales de la pared gástrica.
El omeprazol es prescrito en el tratamiento de úlcera péptica y duodenal, esofagitis por reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico sintomático, dispepsia ácida, úlceras o erosiones gástricas y duodenales relacionadas con los AINES. También es un coadyuvante en la erradicación de Helicobacter pylori,
Historia En 1973, Gansejl y Forte describieron la bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), en la rana mugidora (Lithobates catesbeianus). Se demostró que esta bomba regula la secreción de ácido clorhídrico de la célula parietal y se buscó la síntesis de moléculas que inhibieran esta bomba para disminuir la secreción de ácido.
En 1975, se inicia experimentalmente el desarrollo de los Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los primeros modelos derivados del benzimidazol, cada uno de ellos con variantes en sus anillos, que los vuelven moléculas de diferentes características, aunque esencialmente, con el mismo mecanismo de acción. De forma independiente, la compañía farmacéutica japonesa Takeda®, diseñó la 2-piridiltioacetamida (AG-35) y Servier® en Francia, encontró una actividad anti-secretora en derivados de tioamida (incluyendo AG-35) que codificó como CMN-131. Los investigadores eran independientes y, aparentemente, desconocidas entre ellos, concluyendo ambos que dichos compuestos tenían una alta toxicidad en animales.
En 1979, la compañía sueca Aktiebolaget Hässle®, con base de CMN-131, se dedicó a la búsqueda de compuestos con menor toxicidad, eliminando el grupo tioamida e incorporando un anillo benzimidazol, logrando así la síntesis de timoprazol (H 194/26), que tenía el mismo perfil antisecretor sin la toxicidad de sus predecesores; sin embargo, se le atribuyeron efectos adversos como el aumento de volumen tiroideo, por lo que no alcanzó la comercialización. Posteriormente, evolucionó a picoprazol y eventualmente, a partir de él, surgió el omeprazol. Los primeros reportes de eficacia del omeprazol fueron publicados en 1983, después de 2 años de pruebas en humanos. Sin embargo, debido a la asociación durante ese tiempo con carcinogénesis en ratas, se detuvieron las investigaciones, logrando demostrar la no causalidad neoplásica. En 1987 la compañía de AstraZeneca® desarrolla y patenta una formulación estable del omeprazol. En 1988, la empresa comienza la comercialización de este medicamento con el nombre de Losec®.
Descripción class=skin-invert-image|miniaturadeimagen|264x264px|Figura 1. Estructura bioquímica del omeprazol|izquierda El omeprazol es una mezcla racémica compuesta por dos enantiómeros, uno activo (S)-omeprazol, y otro inactivo (R)-omeprazol. La síntesis inicia con la reacción de 5-metiltiobenzimidazol y una molécula de sulfóxido, formando un compuesto intermedio. El compuesto obtenido se trata con cloruro de tionilo para eliminar un grupo hidroxilo y formar un sulfuro, este se somete a una reacción de oxidación para obtener al precursor del omeprazol, finalmente se lleva a cabo una reacción de ciclación intramolecular, lo que la tendrá el omeprazol (ver figura 1). No hay ventaja terapéutica entre el uso de omeprazol y esomeprazol porque la mayor potencia del esomeprazol se puede corregir aumentando la dosis de omeprazol.
Farmacocinética
Vías de administración La administración de este fármaco se realiza por medio de la vía oral y la vía intravenosa
Absorción El omeprazol se absorbe rápidamente en el intestino delgado de 3 a 6 horas después de su consumo. Posterior al efecto del primer paso se perderá un 40% del medicamento, por lo que se obtendrá una biodisponibilidad de 35-50%, al duplicar la dosis la biodisponibilidad aumenta hasta un 60%.
Distribución El volumen de distribución del omeprazol en pacientes sanos es 0,3 litros/kg. En adultos mayores y pacientes con insuficiencia hepática, el volumen de distribución es ligeramente menor. El omeprazol tiene un pKa= 4, es un ácido débil, que tiene una unión a proteínas plasmáticas del 95%.
Metabolismo y metabolitos miniaturadeimagen|275x275px|Figura 2. Activación e inactivación del omeprazol.Ocurre en el hígado a través de enzimas del citocromo P450, como la CYP2C19. Durante el proceso, el omeprazol se transforma en el metabolito activo, el cual es el sulfuro de omeprazol, el cual posee una vida media de activación de 2,8 min, siendo este el responsable de la disminución de secreción de ácido estomacal. Una vez metabolizado en el hígado, se convierte en dos metabolitos inactivos, el sulfon de omeprazol y el ácido 5-hidroxiomeprazol (ver figura 2).
Excreción Se elimina completamente del plasma entre dosis consiguientes, sin tendencia a una acumulación durante una administración diaria. Se elimina principalmente por vía renal y fecal, casi el 80% de una dosis de omeprazol se va a excretar como metabolitos en orina y el 20% restante será excretado por heces procedentes de la secreción biliar. Presenta una vida media de eliminación de 40 minutos a 1 hora tras la administración de dosis diarias.
Farmacodinámica Mecanismo de Acción Mecanismo de funcionamiento de la bombaminiaturadeimagen|292x292px|Figura 3. Mecanismo de acción del omeprazol en la célula parietal, con sus receptores y ligandos
En las células parietales, las vías dependientes del cAMP y el Ca2+ activan la H+ , K+ -ATP-asa (la bomba de protones), que intercambia H+ y K+ a través de la membrana de la célula parietal. El intercambio inicia con el ion cloruro que es activamente transportado desde el citosol hacia el lumen del canalículo y los iones de sodio son transportados fuera de los canalículos hacia el citoplasma, creando un potencial negativo que conduce a la difusión de los iones potasio positivamente cargados y un número menor de iones sodio del citoplasma al canalículo. De esta forma el KCl y NaCl entran al canalículo.
El agua se disocia en iones hidrógeno e hidroxil en el citoplasma parietal, los iones hidrógeno son secretados hacia el canalículo en intercambio por iones potasio mediante la H-K-ATPasa. Los iones de sodio son reabsorbidos por otra bomba, de manera que la mayoría del sodio y potasio son difundidos hacia el canalículo, también son reabsorbidos dentro del citoplasma. El HCl es entonces secretado por el extremo abierto del canalículo hacia el lumen glandular. El agua pasa hacia el canalículo mediante ósmosis debido a los iones ya excretados hacia el canalículo. Así, la secreción final contiene agua, HCl (150-160mEq/L), KCl (15mEq/L) y una pequeña concentración de NaCl. Por último, el dióxido de carbono, formado durante el metabolismo celular o proveniente de la sangre, y es combinado bajo la influencia de la anhidrasa carbónica con los iones hidroxil para formar iones bicarbonato, los cuales se difundirán hacia el líquido extracelular en intercambio por iones cloruro. Esta bomba genera un pH intracelular ~ 7.3 y un pH intracanalicular ~ 0.8.
Ingreso del omeprazol a la célula
El omeprazol es una base débil liposoluble, atraviesa la membrana de las células parietales del estómago por difusión pasiva y se acumula en los canalículos secretores de ácido. Allí se activa mediante la formación catalizada por protones de sulfenamida tetracíclica, esto atrapa el fármaco, el cual ya no es lipofílico y cuya carga positiva le impide atravesar la membrana, de manera que no se puede difundir de regreso, por lo que se concentra en el canalículo.
Inhibición de la bomba
La forma activa se une de manera covalente a los grupos sulfhidrilo de las cisteínas en la H+/K+ATPasa, causando la inhibición irreversible la bomba. De esta manera se restringe el ingreso de K+ desde el espacio extracelular hasta la luz canalículo en intercambio con el H+ que pasa desde el citoplasma parietal (ver Figura 3). El cloro, que inicialmente fue transportado desde el citosol hacia el lumen del canalículo, no se une al H + para formar el HCL y no habrá secreción por el extremo abierto del canalículo hacia la luz glandular.
La inhibición es dosis dependiente, afecta tanto la secreción basal como la estimulada. No actúa sobre los receptores histaminérgicos. El tratamiento provoca, al igual que los antagonistas H2, reducción en la acidez del estómago, que implica incremento en la secreción de gastrina proporcional a la reducción de la acidez. Este aumento de la gastrina es reversible.
Respuesta fisiológica
El empleo del omeprazol incrementa el pH gástrico, retarda el vaciamiento gástrico, incrementa la translocación bacteriana, disminuye la viscosidad del moco gástrico, lo que lleva a un aumento de la carga bacteriana, así como cambio en la flora bacteriana, gastrointestinal y respiratoria, y el riesgo de infecciones respiratorias e intestinales y de colitis por Clostridium.
La unión covalente e irreversible hace que la duración de acción sea de 48 horas; debe tenerse en cuenta que la vida media en el plasma es de 0.5 a 2 horas y se pueden inhibir hasta un 70% de bomba de protones gástrica. Se tarda de 2 a 3 días en llegar a un estado estable, es decir, una inhibición de la secreción ácida gástrica. La vida media de la bomba de protones gástrica, determinará la tasa de recambio, por consiguiente, la duración del efecto. En un periodo de 24 horas, un 20% de nuevas bombas de protones es sintetizada, esto no es uniforme durante dicho periodo, es mayor durante la noche comparada con el día.
Efectos farmacológicos Los IBPs son ácidos débiles y son permeables a la membrana plasmática en la forma no ionizada (no protonada) e impermeable en la forma ionizada (protonada). Tienden a acumularse en medios ácidos con un pH<4. En la sangre (pH:7.4), el omeprazol estará en la forma no ionizada, esto facilita la distribución en el organismo. Por el contrario, cuando ingresa al canalículo secretor de la célula parietal, la cual tiene un pH <1, el 99.9% se ioniza, en este estado se tornan impermeables a la membrana celular, no pueden salir y quedan atrapados en dicho lugar.
Interacciones El omeprazol altera la absorción o metabolismo de un amplio margen de fármacos. Fármacos que interaccionan con OmeprazolFármacoResultados de la interacciónWarfarina, Diazepam, FenitoínaFarmacocinética: el omeprazol inhibe la actividad de la enzima CYP2C19, causando un aumento en la concentración del medicamento y un mayor efecto.Aspirina, Clopidogrel,NelfitavirFarmacocinética: el omeprazol inhibe la conversión del fármaco a la forma activa por medio de la enzima CYP2C19, causando una disminución del efecto.DigoxinaFarmacocinética: puede afectar la absorción de la digoxina en el intestino. También inhibe la enzima P-glucoproteína aumentando los niveles de digoxina en el cuerpo. Farmacodinámica: puede aumentar el riesgo de efectos adversos asociados con la digoxina.DuloxetinaFarmacocinética: el omeprazol también puede inhibir la actividad de las enzimas CYP2D6 y CYP1A2, lo que resulta en una disminución del metabolismo de la duloxetina. Farmacodinámica: aumenta los niveles de duloxetina en el cuerpo y el riesgo de efectos secundarios asociados como náuseas, mareos y cambios en el ritmo cardíaco.
Interacción entre Omeprazol y Clopidogrel El clopidogrel es una tienopiridina, es usado como antiagregante plaquetario en la prevención de eventos coronarios agudos. Se reportó una interacción farmacológica entre los IBPs y clopidogrel, cuyo resultado sería la disminución del efecto protector contra los eventos coronarios.
Un metaanalísis publicado en el año 2010, analizó 25 estudios, encontrando que la administración de IBPs, como el omeprazol, conjuntamente con clopidogrel incrementó el riesgo de eventos cardiovasculares e infarto de miocardio en un 29% y 31% respectivamente.
Uso clínico