Los correguladores de receptores nuclearesThis article is based on the transcript of an animated course on the Nuclear Receptor Signaling Atlas (NURSA) website entitled "Nuclear receptor signaling: concepts and models". Permission to re-use this material was obtained from the original copyright holder, the Nuclear Receptor Signaling Atlas, on August 25th 2008. son una clase de correguladores de la transcripción que participan en procesos de comunicación celular iniciados por los miembros de la superfamilia de los receptores nucleares. Gracias a estos correguladores, los receptores nucleares pueden alternar la activación y represión como respuesta a señales moleculares específicas. Los correguladores se pueden dividir en coactivadores y correpresores, aunque la distinción entre ellos es menos clara de lo que se sospechaba en un principio: el tipo de célula, estado de señalización de la célula e identidad del promotor, pueden influenciar la dirección de acción de cualquier corregulador. Varias investigaciones en los campos de la endocrinología y la patología ya sugerían la existencia de los correguladores décadas antes de su descubrimiento. Desde entonces, se ha dado una rápida acumulación de información funcional y mecánica aunque no se ha obtenido aún un panorama completo de sus funciones biológicas.
Los correguladores son llamados a veces incorrectamente cofactores; estos últimos son pequeñas moléculas no proteicas requeridas por una enzima para su actividad completa, como por ejemplo, el NAD+.
Coactivadores
Desde la década de los setenta, se sabía que las proteínas no histónicas asociadas a receptores asistían la función de los receptores nucleares. A principios de 1990, algunos investigadores predijeron la importancia de aceptores nucleares que no se unían directamente al ADN. Un estudio publicado en 1994 demostró por primera vez que los receptores nucleares reclutaban moléculas auxiliares en la presencia de ciertos ligandos. Con el sistema de doble híbrido se indentificaron factores receptores interactivos y también se descubrió la proteína represora RIP140.
El siguiente paso en la investigación fue la clonación de los coactivadores. El primero fue el coactivador del coactivador de receptor nuclear 1 o SRC-1. El SRC-1, junto con las proteínas GRIP-1 (NCOA1) y ACTR/p/CIP (NCOA3), conforman la familia de coactivadores SRC/NCOA. Esta familia se caracteriza por la presencia del de los motivos PAS y beta-HLH en el extremo terminal; un dominio central que se une a los coactivadores CBP y p300; y una región en el extremo terminal C que regula la interacción con el coactivador CARM-1.
En 1997 se demostró que una característica estructural común a muchos coactivadores era una hélice alfa compuesta de la secuencia continua de 5 aminoácidos LXXLL, donde L representa a la leucina y X puede ser cualquier aminoácido. Esta secuencia se conoce con el nombre de «caja de receptor nuclear» y se encuentra presente en una o varias copias; desempeña un papel en el reclutamiento dependiente de ligandos por el receptor AF-2. La familia SRC, por ejemplo, tiene un grupo conservado de cajas de receptor nuclear localizadas en la región central de todos los miembros de la familia.
Los coactivadores pueden ser clasificados según varias propiedades funcionales. Entre las clases de coactivadores se pueden nombrar las siguientes:
Acetiltransferasas, como los miembros de la familia SRC/NCOA. Ubicuitina-ligasas, como E6-AP. Complejos remodeladores de cromatina con ATP, como el complejo SWI/SNF/BRG-1 Metilasas de proteína, como CARM-1 y PRMT-1. Transcritos de RNA, como SRA. Reguladores del ciclo celular como cdc 25B. Helicasas de RNA como p72. Miembros del complejo TRAP/DRIP, el cual permite el contacto directo con los componentes basales de la maquinaria de la transcripción.
Correpresores
La represión de la transcripción por correpresadores es similar al proceso de activación de los receptores transcripcionales por coactivadores, pero tiene un efecto opuesto. El reclutamiento de correpresores, que generalmente ocurre en la ausencia de ligandos, depende de una conformación particular del receptor del dominio AF-2, así como de ciertos motivos de alfa-hélices equivalentes a la caja de receptor nuclear de los coactivadores. Los correpresores son capaces a su vez de reclutar enzimas auxiliares que ayudan a establecer o mantener el estado represivo de sus promotores.
Varios experimentos tempranos de transfección celular demostraron que ciertas regiones de receptores —como el receptor de hormonas tiroideas— podían reprimir o silenciar genes reporteros al unirse a dominios de unión a ADN de factores de transcripción heterólogos; esto sugería que factores específicos —o correpresores— pueden unirse a estas regiones y silenciar los receptores en células.
En experimentos posteriores se aislaron dos correpresores: el correpresor de receptores nucleares, o NCOR1, y el mediador silenciador de receptores de retinoides y tiroides, o NCOR2. Estas dos proteínas presentaban semejanzas en su estructura, lo que implicaba modos de acción similares. A finales de los 90 se descubrió que receptores nucleares inactivos reclutan correpresores mediante péptidos helicoidales amfipáticos llamados «cajas CoRNR», parecidas a las cajas de receptor nuclear.
Además de analogías estructurales, los correpresores y coactivadores tienen muchos rasgos funcionales en común. Por ejemplo, el estado de acetilación de los nucleosomas en un promotor está relacionado con la velocidad de la transcripción del gen. Coactivadorees de la histona acetilasa incrementan la velocidad de acetilación, abriendo el nucleosoma a factores de transcripción. La deacetilalación de la histona reclutada por correpresores revierte esta reacción y silencia la transcripción del gen. Otras modificaciones de histonas tienen efectos similares u opuestos sobre la transcripción.
Biología de los coreguladores
El papel fisiológico de SRC/p160s, CBP/p300 y otros coactivadores ha sido elucidado mediante la eliminación de genes de ratones que codifican estas proteínas. Los efectos de estas alteraciones genéticas van desde efectos profundos en la viabilidad del organismo cuando se eliminan TRAP220, CBP y p300, hasta cambios fenotípicos más sutiles en el desarrollo y metabolismo asociados a la familia de coactivadores SRC. Se ha demostrado la importancia de los correguladores para las funciones fisiológicas y de desarrollo de los esteroides y homonas del tiroides en animales vivos; los correpresores también desempeñan un papel crucial en el desarrollo de ciertos órganos.
Regulación de la función correguladora
Se conocen varios modificadores postraduccionales que regulan la relación funcional entre receptores nucleares, su complejo corregulador y los genes a los que se asocian. Modificaciones enzimáticas reversibles, como la acetilación,la metilación, la fosforilación; y modificaciones terminales como la ubiquitinación,tienen una variedad de efectos en la función correguladora. Los correguladores se pueden considerar como interfaces de control para integrar múltiples estímulos para una respuesta celular apropiada.
Paradigma general
Los coactivadores forman complejos modulares, que participan en muchas interacciones entre proteínas. La composición de estos complejos puede cambiar acorde a los requisitos específicas de los diferentes receptores, ligandos o promotores. Mientras que se desconocen los detalles de la acción de receptores nucleares y correguladores en el espacio y en el tiempo, se considera a los correpresores como mediadores críticos en el silenciamiento de los receptores nucleares. A su vez, varios coactivadores están implicados en la activación transcripcional de los receptores nucleares. Este modelo explica la capacidad de intercomunicación entre las los coactivadores y corepresores en los procesos de transcripción en varias vías de señalización.
Correguladores y enfermedades humanas
Debido a las múltiples funciones que los correguladores de receptores nucleares desempeñan en las células, se encuentran detrás de varias enfermedades como el cáncer, algunos síndromes metabólicos (obesidad, diabetes, etc.) y desórdenes heredables como el síndrome de Rubinstein-Taybi, el síndrome de Angelman y la enfermedad de Von Gierke. Una revisión comprensiva del papel de los correguladores en las enfermedades humanas identifica más de 165 correguladores involucrados en patologías humanas.
Referencias
Categoría:Correguladores de la transcripción