Las moléculas gaseosas de señalización son compuestos gaseosos usados por organismos, tejidos o células para transmitir señales químicas que inducen cambios fisiológicos o bioquímicos en el organismo; este puede sintetizar las moléculas señalizadoras internamente o importarlas del exterior. Ejemplos de moléculas gaseosas señalizadoras son el oxígeno, el dióxido de carbono, los óxidos de nitrógeno y el amoniaco entre muchas otras.
A muchas, pero no a todas de las moléculas gaseosas de señalización se las conoce como gasotransmisores.
Gasotransmisores
Los gasotransmisores son una subfamilia de moléculas endógenas de gases o moléculas gaseosas de señalización, que incluye el óxido nítrico (NO), el monóxido de carbono (CO) y el ácido sulfhídrico (H2S). Estos gases tienen algunas características únicas que las diferencia de otras moléculas clásicas de señalización. En 1981, se sugirió por primera vez en un estudio clínico con óxido nitroso que los gases podían tener una acción directa en los receptores farmacológicos y por ende actuar como neurotransmisores. Los experimentos in vitro confirmaron estas observaciones, reproducidas posteriormente.
La terminología y criterios de caracterización de un gasotransmisor fueron introducidos por primera vez en el 2002. Para categorizar una molécula de gas como un gasotransmisor, deben cumplirse las siguientes condiciones:Wang R (ed) (2004) Signal Transduction and the Gasotransmitters: NO, CO and H2S in Biology and Medicine. Humana Press, New Jersey, USA. Es una molécula pequeña; Es capaz de penetrar pasivamente la membrana celular, por lo que sus actividad no depende de los receptores de membrana. Puede tener efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos. Un gasotransmisor endocrino, por ejemplo, puede entrar en el flujo sanguíneo y ligarse a moléculas transportadoras; y una vez alcanzado la célula de destino, modular funciones biológicas. Se genera de manera endógena y enzimática, y su producción está regulada; Tiene funciones específicas y bien definidas en concentraciones fisiológicas relevantes. La alteración de los niveles endógenos del gas provoca cambios fisiológicos específicos; Las funciones del gas endógeno son las mismas que las de la misma molécula introducida exógenamente; Sus efectos celulares pueden o no ser mediados por mensajeros secundarios, pero tienen blancos específicos a nivel celular y molecular.
Dióxido de carbono El dióxido de carbono (CO2) es uno de los mediadores de la autorregulación local del suplemento sanguíneo. Si sus niveles son altos, los capilares se expanden para permitir un flujo sanguíneo mayor a los tejidos.
Los iones de bicarbonato son cruciales para la regulación del pH en la sangre. La tasa de respiración de una persona influencia el nivel de CO2 en su sangre. Una respiración muy lenta o pausada causa acidosis respiratoria, mientras que la respiración muy rápida conduce a la hiperventilación y alcalosis respiratoria.
A pesar de que el cuerpo requiere oxígeno para el metabolismo, no son los niveles bajos de oxígeno los que normalmente estimulan la respiración, sino los niveles altos de dióxido de carbono. Los centros respiratorios tratan de mantener una presión arterial de CO2 de 40 mm Hg. Cuando hay hiperventilación intencional, el contenido de CO2 en las arterias puede disminuir de 10-20 mm Hg sin afectar el contenido de oxígeno en la sangre, y la dinámica respiratoria disminuye. Esta es la razón por la cual una persona puede aguantar la respiración por más tiempo después de hiperventilarse, con el riesgo de quedar inconsciente antes de que tenga la necesidad de respirar; por esto la hiperventilación es particularmente peligrosa antes de bucear.
Óxido nítrico
El óxido nítrico o monóxido de nitrógeno (NO) es un mensajero biológico clave en los vertebrados al desempeñar un papel importante en una variedad de procesos biológicos.Weller, Richard, Could the sun be good for your heart? TedxGlasgow. Filmed March 2012, posted January 2013 A pesar de su toxicidad, es un producto secundario del metabolismo que se ha encontrado en casi todos los tipos de organismos, desde las bacterias a las plantas, hongos y células animales.Roszer, T (2012) The Biology of Subcellular Nitric Oxide. Función de vasodilatación
El NO es conocido como el «factor de relajación derivado del endotelio» o ENDRF (siglas en inglés). En su biosíntesis a partir de L-arginina, oxígeno, y NADPH participa la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). La reducción del nitrato inorgánico puede servir para hacer óxido nítrico. El endotelio (capa interna) de los vasos sanguíneos usa óxido nítrico para dar la señal al músculo liso circundante de relajarse, lo que tiene como resultado la vasodilatación y en el aumento del flujo sanguíneo. Por ser un radical libre, el NO es muy estable y la molécula solo se mantiene libre unos pocos segundos, aunque incluido en ese corto tiempo logra cruzar la membrana celular. Esto hace que el óxido nítrico pueda funcionar como pasajero paracrino entre células adyacentes y como molécula de señalización autocrina en la misma célula.
Independientemente de la enzima de óxido nítrico sintetasa, una ruta alternativa, conocida como la ruta del nitrato-nitrito-óxido nítrico, eleva el óxido nítrico mediante la reducción secuencial del nitrato presente en la dieta. Se ha demostrado que la ingesta de alimentos vegetales ricos en nitrato, en particular los de hoja verde, como la espinaca y la arúgula incrementa los niveles cardioprotectivos del óxido nítrico con una reducción correspondiente en la presión sanguínea en las personas que padecen de prehipertensión arterial. Aunque los vertebrados no poseen las enzimas capaces de catalizar la reducción del nitrato al nitrito, las bacterias comensales presentes en la boca realizan esta reacción. Los análisis de saliva pueden detectar la bioconversión del nitrato derivado de las plantas en óxido nítrico y las propiedades antihipertensivas de la dieta.
La producción de óxido nítrico es elevada en poblaciones que viven a altitudes muy por encima del nivel del mar, lo cual ayuda a evitar hipoxia al asistir en la vasodilatación pulmonaria vascular. Los efectos de una presencia elevada de óxido nítrico incluyen vasodilatación, neurotransmisión, modulación del ciclo del cabello, producción de los intermediarios reactivos del nitrógeno y erecciones. Sustancias como aa nitroglicerina y el nitrito de amilo actúan como vasodilatadores porque producen óxido nítrico en el cuerpo. El medicamento antihipertensivo y vasodilatador minoxidil contiene una fracción de NO y puede actuar como un agonista del NO. De la misma manera, el sildenafilo, conocido con el nombre de marca de Viagra, estimula primordialmente las erecciones al mejorar la señalización en la ruta de óxido nítrico en el pene.
El óxido nítrico (NO) contribuye a la homeostasis de los vasos sanguíneos al inhibir las contracciones del músculo liso vascular y su crecimiento, al agregar plaquetas, y promover la adhesión de leucocitos al endotelio. Las personas con ateroesclerosis, diabetes o hipertensión comúnmente muestran alteraciones en el metabolismo del NO. Se ha demostrado que el alto consumo de sales disminuye la producción de NO en pacientes con hipertensión esencial.
Función en la respuesta inmune
El óxido nítrico también forma parte de la respuesta inmune e inflamatoria. La enzima óxido nítrico sintetasa o iNOS se expresa en los fagocitos (monocitos, macrófagos, y neutrófilos); El interferón gamma (IFN-γ) y un factor de necrosis tumoral (TNF) pueden activar a la iNOS,Gorczyniski and Stanely, Clinical Immunology. Landes Bioscience; Austin, TX. mientras que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y las interleucinas-4 (IL-4) e IL-10 la inhiben. De este modo, el sistema inmune puede regular la repuesta de los fagocitos a la infección.
El óxido nítrico es tóxico para las bacterias y los parásitos intracelulares, como Leishmania y Plasmodium, causante de la malaria. El NO daña el ADN Free text. free text y descompone los centros de hierro-sulfuro en iones de hierro y compuestos metal nitrosilos. Como respuesta, muchos patógenos bacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia al óxido nítrico.
Dado que el óxido nítrico puede tener una acción proinflamatorias en enfermedades como el asma, se ha empezado a estudiar la medida del óxido nítrico exhalado para examinar la inflamación de las vías respiratorias. En general, un nivel alto del NO en el aliento se asocia con la exposición a la contaminación del aire, aunque en ciclistas y fumadores el efecto es el contrario.
Otras funciones El óxido nítrico puede contribuir al daño por reperfusión después de un episodio de isquemia: el NO, que aparece en grandes cantidades durante la reoxigenación, reacciona con el superóxido para producir el oxidante peroxinitrito, capaz de atacar numerosas moléculas vitales para la célula, como las proteínas y el ADN. En contraste, la inhalación de óxido nítrico ayuda a sobrevivir y a recuperarse del envenenamiento con paraquat, un herbicida altamente tóxico que daña los tejidos pulmonares e interfiere en el metabolismo de NOS.
En las plantas
Las plantas pueden producir NO por una de las siguientes rutas metabólicas: por la enzima óxido nítrico sintetasa dependiente de la L-arginina, (aunque la existencia de Homología (biología) del NOS animal en las plantas aún esté en debate); por la enzima nitrato reductasa vinculada a la membrana plasmática; en la cadena mitocondrial de transporte de electrones; por reacciones no enzimáticas. En los vegetales funciona como una molécula de señalización, actúa principalmente en contra del estrés oxidativo y también desempeña un papel importante en las interacciones de la planta con un patógeno. Las plantas o flores cortadas tratadas con óxido nítrico tardan más tiempo en marchitarse.
Mecanismo de actuación
Se han hallado múltiples mecanismos por los que el NO afecta la biología de las células. Entre ellos se cuentan la S-nitrosación de los tioles, y la nitrosilación de los iones metálicos de transición. En la S-nitrosación se da la conversión reversible conversión de los grupos tioles, como el aminoácido cisteína presente en las proteínas, para formar S-nitrosotiol (RSNOs). La S-nitrosación en un mecanismo dinámico, de regulación postraduccional de la mayoría de las clases de proteínas.van Faassen, E. and Vanin, A. (eds.) (2007) Radicals for life: The various forms of nitric oxide. Elsevier, Amsterdam, En lo que respecta a la nitrosilación de metales, el ejemplo típico es la nitrosilación del un grupo hemo como ocurre en los citocromos, lo cual inhabilita la función enzimática normal de la proteína. El hierro nitrosilado es particularmente estable, ya que el enlace entre el ligando nitrosil y el hierro Fe(II) es muy fuerte. La hemoglobina es un ejemplo notable de hemoproteína que puede ser modificada por NO mediante ambos mecanismos: el NO puede vincularse al grupo hemo por nitrosilación,o formar S-nitrosotiol por S-nitrosación de los grupos tiol.van Faassen, E. and Vanin, A. (2004) "Nitric Oxide", in Encyclopedia of Analytical Science, 2nd ed., Elsevier, .
El NO promueve la relajación del músculo liso mediante la estimulación de la enzima heterodimérica soluble guanilato ciclasa y la formación consiguiente de guanosín monofosfato (GMP) cíclico. El GMP cíclico activa a su vez a la proteína quinasa G, lo que causa un incremento de Ca2+ y la apertura de los canales de potasio activados por calcio. La caída en la concentración de Ca2+ asegura que la quinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK) cesa de fosforilar la molécula de miosina, lo que detiene el ciclo con el resultado de la relajación de las células del músculo liso.